Développement et applications cliniques de nouveaux biomarqueurs en imagerie TEP au 18F-FDG dans les lymphomes

Development and clinical applications of new 18F-FDG PET biomarkers in lymphoma

• Auteur / Autrice : Anne-Ségolène Cottereau
• Direction : Irène Buvat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imagerie et physique médicale
• Date : Soutenance le 31/01/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'imagerie translationnelle en oncologie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sciences de l'ingénierie et des systèmes (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Clerc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Kraeber-Bodéré, Stéphane Chauvie, Pierre Vera, Catherine Thieblemont, Michel Meignan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Kraeber-Bodéré, Stéphane Chauvie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie médicale

Lymphome diffus à grandes cellules B

Marqueurs biologiques

Tomographie par émission

Mots clés libres

Lymphome

Volume métabolique tumoral

Biomarqueurs

18F-FDG TEP

Lymphoma

Metabolic tumor volume

Biomarkers

18F-FDG PET

Résumé

Au cours des dernières décennies, le FDG-PET/CT est devenu essentiel pour le bilan d’extension des lymphomes en raison de sa grande sensibilité pour la détection des lésions. Récemment, le volume métabolique tumoral total (TMTV), mesuré sur la TEP pré-thérapeutique, correspondant à la somme du volume métabolique de chaque lésion, a été proposé par plusieurs groupes comme un facteur pronostique prometteur dans les lymphomes mais principalement à partir de séries rétrospectives et sans méthodologie uniformément établie, ce qui freine son utilisation en pratique courante. L'objectif de cette thèse était de proposer et d'analyser différentes caractéristiques extraites des images TEP pré-thérapeutiques afin de mieux caractériser le lymphome au diagnostic puis de les associer à d'autres données (eg, cliniques) afin de définir une signature utile pour orienter la stratégie thérapeutique. Dans ce contexte, nous nous sommes concentrés sur deux cohortes prospectives de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le sous-type de lymphome le plus courant chez l'adulte. Dans un premier temps, nous avons démontré que le TMTV restait un facteur pronostique fort dans une cohorte de patients âgés répondeurs au traitement standard de première ligne. Nous avons construit un nouveau score, combinant un TMTV élevé avec un statut ECOG supérieur ou égal à 2 pour identifier, dès le diagnostic, la population à risque élevé de rechute malgré une réponse initiale, population actuellement non identifiée au moyen des indices pronostiques utilisés tels que l'IPI. Nous avons par la suite étendu cette simple combinaison à 2300 patients DLBCL de tous âges issus d'une étude de collaboration internationale. Afin d'automatiser davantage la mesure du TMTV, nous avons participé à l’évaluation d’une méthode d'apprentissage profond appelée « PARS » développée par Siemens, qui distingue la fixation pathologique du FDG par la tumeur de la fixation physiologique par les structures adjacentes. Nous avons montré que le TMTV dérivé de cette méthode automatisée était cohérent avec le TMTV obtenu par un lecteur expérimenté et conservait la même valeur pronostique. Une autre étape vers une méthodologie commune de mesure du TMTV a été réalisée dans le cadre du projet LYLO. À partir d'un exercice d'annotation où 12 experts ont classé indépendamment les résultats de 4 méthodes de segmentation pour chaque lésion préalablement identifiée, il est apparu qu'idéalement, différentes lésions devraient être segmentées en utilisant différentes méthodes. Une méthode d'apprentissage automatique déterminant pour chaque lésion la méthode de segmentation la plus appropriée n'a cependant pas encore surpassé la méthode Nestle, basée sur le contraste, appliquée à toutes les lésions.A l'aide du logiciel LIFEx, nous avons développé et testé de nouveaux paramètres TEP reposant sur la mesure de distances 3D pour caractériser la distribution spatiale de la charge tumorale dans l’organisme. Plusieurs mesures de distance entre les lésions lymphomateuses permettaient de prédire la survie et notamment un des paramètres les plus simples, Dmax, qui est la distance entre les deux lésions les plus éloignées au sein du patient. Nous avons confirmé sa valeur pronostique dans une autre cohorte, indépendamment du TMTV. Ainsi, la combinaison du TMTV, un substitut de la charge tumorale, avec Dmax, une caractéristique reflétant la propagation de la maladie, donne une description beaucoup plus précise de la maladie lymphomateuse et améliore la stratification du risque des patients dès le diagnostic. Ces deux facteurs TEP simples permettent d’identifier les patients à haut risque, qui ne sont pas traités efficacement avec les schémas thérapeutiques actuels, et pourraient ainsi permettre de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier de stratégies thérapeutiques innovantes, dans le but d’améliorer leur pronostic.

Over the past several decades, FDG-PET/CT has emerged as critical for the accurate staging and restaging of lymphomas, due to its high sensitivity for lesion detection. Recently, the total metabolic tumor volume (TMTV) extracted from baseline FDG-PET as the sum of the metabolic volume of each lesion has been proposed by several groups as a promising prognosticator in lymphomas but mainly from retrospective series and without any uniformly established methodology, which still precludes its application in clinical practice. The aim of this thesis was to propose and to analyze different features extracted from baseline PET to further improve lymphoma disease characterization and then to associate them to other data (eg, clinical features) in order to define a signature useful for guiding therapeutic strategy. In this context, we focused on two prospective cohorts of DLBCL patients, the most current lymphoma subtype in adults. Firstly, we demonstrated that TMTV remained a strong prognostic factor in a cohort of elderly patients who were responders to first-line treatment. We built a new score, combining a high TMTV with elevated ECOG performance status (equal to or greater than 2) to identify, prior to receiving treatment, the population at high risk of relapse, that was not identified by the usual prognostic indices such as IPI. We then extended this simple combination to 2300 DLBCL patients of all ages from an international collaboration study. In order to further automate the TMTV measurement, we participated in the evaluation of a deep learning method, called “PARS”, that could distinguish pathological FDG uptake by the tumor from physiological uptake by adjacent structures. We showed that the TMTV derived with the proposed automated method was consistent with the TMTV obtained by an experienced reader and had similar prognostic value for progression free survival and overall survival. Another step toward a common TMTV computation was conducted through the LYLO project. Using an annotation exercise where 12 experts independently ranked 4 segmentation methods based on visual assessment, it appears that different lesions should be segmented using different methods. Yet, a machine learning method determining, for each lesion, the most appropriate segmentation method, did not outperform the Nestle method, a contrast-based method, applied to all lesions.Using the LIFEx software, we developed and tested new PET features based on 3D distance measurements to express the spatial distribution of the tumor burden throughout the body. Several distance measurements between lymphoma lesions were significant to predict outcome, in particular the simplest parameter, Dmax, which is the distance between the two lesions that were the farthest apart. We confirmed its prognostic value in another cohort, independently from the TMTV. In addition, the combination with TMTV, a surrogate of tumor burden, with Dmax, a feature reflecting the spread of the disease, yielded a much more accurate description of the lymphoma disease and improved patient risk stratification at baseline. These simple PET metrics identified the high-risk patients who are not effectively treated with current regimens and who should be recruited in priority to test innovative therapeutic strategies with the aim to improve patient outcome.