Cancer et immunothérapies: Analyse conceptuelle de l'activation immunitaire dans le contexte du micro-environnement tumoral

par Elena Rondeau

Projet de thèse en Microbiologie -immunologie

Sous la direction de Thomas Pradeu.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Dechanet-Merville (laboratoire) depuis le 11-09-2017 .


  • Résumé

    Les réflexions philosophiques sur le cancer permettent de souligner le rôle dual du système immunitaire dans la réponse à la croissance tumorale, et en font une illustration de la « théorie de la discontinuité » puisque la tolérance d'une tumeur échappant à l'immunosurveillance pourrait être liée à la chronicité de la présence antigénique. Le projet de thèse interdisciplinaire envisagé ici vise à investiguer un ensemble de questions conceptuelles pour interroger et préciser la définition du « microenvironnement tumoral », au sein d'une réflexion permettant d'explorer l'interface entre les dimensions scientifique et philosophique caractérisant l'immunologie. Un premier travail de bibliographie et de discussion visera ainsi à confronter des données publiées dans différents domaines à ce sujet. La complexité d'acteurs et d'interactions observés au site du développement tumoral amène en effet à réfléchir sur les aspects temporels et spatiaux de sa caractérisation, dans le cadre notamment d'une meilleure compréhension des « immunothérapies » anti-tumorales récemment développées en recherche clinique. La composante expérimentale du projet s'articulerait autour d'une analyse du rôle de certaines cellules immunosuppressives dans la formation de ce milieu. En particulier, nous proposons d'étudier les propriétés des MDSC (myeloid-derived suppressor cells) dans un modèle murin de cancer du sein 4T1, en lien avec l'apparition et le développement de métastases pulmonaires. Nous nous intéresserons notamment à la « pré-colonisation » immunitaire dans les futurs sites métastatiques, en analysant la présence et le phénotype des MDSC par cytométrie, ainsi que leur rôle dans le recrutement des cellules tumorales et les interactions établies avec les autres acteurs de la niche. Les MDSC seront aussi isolées à différents stades de développement tumoral, à partir de la tumeur primaire, des sites pré-métastatiques, des métastases et du sang. Elles seront soumises d'une part à une analyse fonctionnelle (co-culture avec des lymphocytes T effecteurs), et d'autre part à une étude transcriptomique (technologie « Nanostring ») pour comparer l'expression de gènes intervenant dans leur phénotype et leur fonctionnalité (dont certaines cytokines, chimiokines, et enzymes immunosuppressives). La réalisation du projet doctoral sera marquée par un dialogue régulier et dynamique entre réflexion conceptuelle et démarche expérimentale, afin d'exploiter au mieux la fécondité scientifique de cette approche interdisciplinaire.

  • Titre traduit

    Cancer and immunotherapies: Conceptual analysis of immune activation in the context of the tumor microenvironment


  • Résumé

    Philosophical reflections on cancer highlight the dual role of the immune system in the response to tumor growth, and make it an illustration of the "discontinuity theory", since the tolerance of a tumor that escapes immunosurveillance could be related to the chronicity of antigenic presence. The interdisciplinary thesis project aims to investigate a set of conceptual questions to clarify the definition of the "tumor microenvironment", within an exploration of the interface between the scientific and philosophical dimensions that characterize immunology. We are indeed interested in the complexity of the actors and interactions observed in this environment, primarily understood as the site of tumor development. This leads us to reflect on the temporal and spatial aspects of its' characterization, in particular in the context of a better understanding of anti-tumor "immunotherapies" recently developed in clinical research. A preliminary phase of bibliography and discussion will thus aim to compare data published in different fields on this subject, in conjunction with a multidisciplinary exchange group (combining cancer immunology, oncology and conceptual immunology) in which the members of the Unit actively participate. The experimental component of the project will be carried out in close collaboration with the team of Prof. Nicolas Larmonier, specialized in anti-tumor immunology (within the same UMR 5164 Unit). This approach will focus on an analysis of the role of certain immunosuppressive cells in the formation of the microenvironment. We propose to study the properties of MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) in a mouse model of 4T1 breast cancer, in relation to the appearance and development of lung metastases. In particular, we will address the issue of immune "pre-colonization" at future metastatic sites, by analyzing the presence and phenotype of MDSCs by cytometry, as well as their role in tumor cell recruitment and the interactions established with other niche players. MDSCs will also be isolated at different stages of tumour development, from the primary tumour, pre-metastatic sites, metastases and blood. They will be subjected to functional analyses (co-culture with effector T lymphocytes) and transcriptomic studies (“Nanostring” technology) to compare the expression of genes involved in their phenotype and functionality (including certain cytokines, chemokines and immunosuppressive enzymes). The doctoral project will be marked by a regular and dynamic dialogue between conceptual reflections and experimental work, in order to make the most of this interdisciplinary approach.