Suivi de la réponse immunitaire adaptative spécifique d’un antigène exprimé dans le foie

Monitoring of immune adaptive responses specific to a hepatic neo-antigen

• Auteur / Autrice : Anaïs Cardon
• Direction : Sophie Conchon, Amédée Renand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 29/06/2022
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie - Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie - Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Sylvaine You
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sara Lemoinne, Philippe Gual
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvaine You, David Alexandre Gross

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes -- Immunologie

Foie -- Maladies

Mots clés libres

Hépatite auto-immune

Lymphocytes T auto-réactifs

Autoimmune hepatitis

Autoreactive T cells

Résumé

Le foie présente des capacités de tolérance particulières. Celles-ci peuvent être altérées et conduire au développement de maladies auto-immunes hépatiques telles que l’hépatite auto-immune (HAI). Cette pathologie inflammatoire chronique conduit à la destruction progressive du parenchyme hépatique. Bien que les lymphocytes T (LT) CD4+ aient été identifiés comme les acteurs centraux de l’HAI, la biologie et la dynamique d’émergence des LT CD4+ antigène (ag)-spécifiques auto-réactifs restent encore peu décrites. Dans ce manuscrit, grâce au développement d’un nouveau modèle murin d’auto-réactivité hépatique permettant l’expression d’un antigène modèle dans le foie dans différentes conditions et à la mise au point de techniques de suivi des réponses humorales et cellulaires (CD4+ et CD8+) ag-spécifiques associées, nous montrons que l’induction de l’expression d’un néo-antigène dans le foie dans un contexte immunogène concomitant ou préexistant permet le recrutement intra-hépatique de LT CD4+ ag-spécifiques au profil pro-inflammatoire de type Th1, associés à des dommages hépatiques. Alors que ce modèle reproduit les premières étapes d’une auto-réactivité, l’environnement hépatique est capable de contrôler localement la réponse T CD4+ ag-spécifique et d’induire une tolérance pérenne. L’identification des voies impliquées dans le contrôle local de cette réponse pourrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes de rupture de tolérance chez les patients atteints d’HAI.

The liver displays a strong capacity to induce tolerance. However, this hepatic tolerance can be overcome and lead to development of local autoimmune diseases such as autoimmune hepatitis. This chronic inflammatory disorder causes a progressive destruction of liver parenchyma. Although the CD4+ T cell population has been shown to be a central player in its immunopathogenesis, the biology and dynamics of emerging liver antigen-specific CD4+ T cells is poorly described. In this manuscript, thanks to the development of a new murine model of hepatic autoreactivity allowing the expression of a model antigen in the liver in different conditions and to the development of monitoring technics of humoral and cellular (CD4+ and CD8+) antigen-specific responses, we demonstrate that the induction of neo-antigen expression in the liver in an immunogenic environment, either concomitant or pre-existing, is sufficient to provoke the intra-hepatic recruitment of antigen-specific CD4+ T cells with a Th1 pro-inflammatory profile, associated to hepatic damages. Whilst this model represents the first steps of development of an autoreactive response, the hepatic environment has the capacity to locally control the antigen-specific CD4+ T cell response and to induce a long-term antigen tolerance. The identification of immune regulatory pathways implicated in the control of this autoreactive response in the liver could provide a better comprehension of autoimmune hepatitis initiatory mechanisms.