Evaluation du potentiel thérapeutique d'inhibiteurs du complexe phosphatase PP1c/PPP1R15A sur la réponse intégrée au stress au cours d'une circulation extracorporelle

Evaluation of the therapeutic potential of inhibitors of the phosphatase complex PP1c/GADD34 on the integrated stress response during extracorporeal circulation

• Auteur / Autrice : Antoine Persello
• Direction : Bertrand Rozec, Benjamin Lauzier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 19/07/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Claire Lukaszewicz-Nogrette
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paul Michel Mertes, Fabienne Foufelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anti-inflammatoires

Homéostasie

Stress -- Physiologie

Coeur -- Chirurgie

Mots clés libres

Modèle de rat

Résumé

La circulation extracorporelle (CEC) est une procédure gold standard en chirurgie cardiaque permettant la suppléance de la fonction cardio-pulmonaire. Le contact entre le sang et les surfaces du circuit initie une inflammation à l’origine d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique et dérégulation de l’homéostasie. Les conséquences associées peuvent entraîner une dysfonction multi-organe chez les patients. Dans ce contexte, il devient urgent de développer de nouveaux moyens pharmacologiques permettant de réduire les conséquences d’une CEC. La modulation de de la voie de réponse au stress (ISR), voie de réponse au stress ubiquitaire serait une approche prometteuse ayant déjà fait ses preuves dans d’autres pathologies. L’activation de l’ISR permet la mise en place d’une réponse cellulaire orientée vers la résolution des stress. L’objectif de ma thèse a été d’évaluer le potentiel effet thérapeutiques de petites molécules inhibitrice du complexe de phosphatase GADD34/PP1c, responsable de la terminaison de l’ISR. Pour cela un modèle de rat mimant une CEC et ses conséquences a été mis au point. La pertinence de ce modèle a été d’abord validé pour un usage préclinique par un monitorage hémodynamique et biochimique et par comparaison des paramètres biochimique avec ceux trouvés chez l’Homme. Enfin, nous avons mis en évidence des effets bénéfiques hémodynamiques, pulmonaires, rénaux, cérébraux après l’administration des molécules, associés à un effet anti-inflammatoire sur ce modèle. Ces effets et les mécanismes associés sont en cours de caractérisation.

Cardiopulmonary bypass (CPB) is a gold standard procedure in cardiac surgery that aim to replace cardio-pulmonary function. The blood contact with the extrinsic elements of the circuit promotes inflammation leading to a systemic inflammatory response syndrome and homeostasis dysregulation. The consequences of this deregulation can lead to multi-organ dysfunction. In this context, there is an urgent need to develop new pharmacological approach to reduce the consequences of CPB. Modulation of the ubiquitous stress response pathway (ISR) is a promising approach that has already been proven in other pathologies. ISR activation allows an adapted cellular response for the resolution of stress. The aim of my thesis was to evaluate the therapeutic effect of inhibitors of the GADD34/PP1c phosphatase complex responsible for the termination of ISR. To this purpose, a rat model mimicking CPB was developed. The relevance of this model was first validated for preclinical use by hemodynamic and biochemical monitoring and by comparison to parameters found in humans. Finally, we have demonstrated beneficial effects on hemodynamic, pulmonary, renal, and cerebral parameters after administration of the compounds, associated with an antiinflammatory effect on this model. These effects and the associated mechanisms are currently being under investigation.