Synthèse et fonctionnalisation de 1,2-endoperoxydes 3,5-disubstitués, vers la synthèse totale de la mycangimycine.

Synthesis and functionalization of 3,5-disubstituted 1,2-endoperoxides, towards Total Synthesis of Mycangimycin.

• Auteur / Autrice : Alexis Pinet
• Direction : Laurent Ferrié, Bruno Figadère
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance le 26/05/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Gosmini
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Camille Oger, Bastien Nay, Emmanuel Roulland
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Camille Oger, Bastien Nay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dioxanes

Synthèse totale

Dioxolanes

Mots clés libres

Dioxolane

Dioxane

Synthèse totale

Peroxonium

Dioxolane

Dioxane

Total synthesis

Peroxonium

Résumé

La mycangimycine est un des rares produits naturels décrit dans la littérature comportant un motif 1,2-dioxolanes 3,5-disubstitués. Ce motif chimique relativement peu présent dans la nature et peu étudié par les chimistes a attiré notre attention. Nous avons donc developpé des méthodologies en vue d’obtenir ce motif spécifique. A partir d’un cyclopropanol, il a été possible d’obtenir un endoperoxyhémiacétal par ouverture oxydante. Le 1,2-dioxolanol obtenu a pu ensuite être acétylé en vue d’une fonctionnalisation par des réactions de Sakurai ou Mukaiyama médiées par des acides de Lewis forts en quantités stochiométriques à basse température ou des acides de Lewis doux en quantités catalytiques à température ambiante. Cette stratégie a permis la synthèse d’un grand nombre de1,2-dioxolanes 3,5-disubstitués en 3 étapes à partir de cyclopropanols. Nous avons également pu appliquer avec succès cette voie de synthèse aux cyclobutanols en vue d’obtenir des 1,2-dioxanes fonctionnalisés. Cette méthodologie nous a permis d’avancer significativement dans la synthèse totale de la mycangimycine. Ainsi, le synthon contenant le motif 1,2-dioxolane a pu être achevé. Les composés obtenus au cours de ces travaux ont pu être testés pour des activités antiparasitaires, antifongiques et cytotoxiques. Bien que les composés aient été préparés dans un objectif de méthodologie de synthèse, certains d’entre eux se sont révélés intéressants contre les parasites Plasmodium falciparum et Leishmania donovani.

Mycangimycin is one of the rare natural products described in the literature bearing a 1,2-dioxolane 3,5-disubstituted unit. This chemical motif, relatively uncommon in nature and little studied by chemists, has caught our attention. We have therefore developed methodologies to obtain this specific pattern. From a cyclopropanol, it was possible to obtain an endoperoxyhemiacetal by oxidative opening. The so obtained 1,2-dioxolanol could then be acetylated to be further functionalized by Sakurai or Mukaiyama reactions, mediated either by strong Lewis acids in stochiometric quantities at low temperature, or by mild Lewis acids in catalytic amounts at room temperature. This strategy allowed the synthesis of a large number of 3,5-disubstituted 1,2-dioxolanes in 3 steps from cyclopropanols. We have also been able to successfully apply this synthetic route to cyclobutanols in order to obtain functionalized 1,2-dioxanes. This methodology has enabled us to make significant progress towards the total synthesis of mycangimycin. Thus, the building block containing the 1,2-dioxolane unit was completed. The compounds obtained during this work could be tested for antiparasitic, antifungal and cytotoxic activities. Although the compounds were originally prepared in a goal of synthetic methodology, some of them shown to be interesting against Plasmodium falciparum and Leishmania donovani parasites.