Immunomodulateurs de la voie de présentation par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I) aux propriétés anti-tumorales

Immunomodulators of the Major Histocompatibility Complex Class I (MHC-I) Antigen Presentation Pathway with Antitumor Properties

• Auteur / Autrice : Romain Darrigrand
• Direction : Géraud-Sébastien Apcher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 25/05/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Loredana Saveanu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Bonnefoy, Anne Hosmalin, Eliane Piaggio, Aurélien Marabelle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Bonnefoy, Anne Hosmalin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épitopes

Immunothérapie anticancéreuse

Antigènes de classe I

Splicéosomes

Immunoprécipitation

Mots clés libres

Cmh i

Présentation antigénique

Antigènes tumoraux

Immunopeptidome

PTPs

Vaccin

Mhc i

Antigen presentation

Tumor antigen

Immunopeptidome

PTPs

Vaccine

Résumé

Le succès des vaccins thérapeutiques contre le cancer repose sur l’établissement d’une réponse cellulaire adaptative efficace dirigée contre les antigènes présentés par les cellules tumorales dans les molécules du CMH. Les antigènes ciblés sont des antigènes associés à la tumeur (TAAs) ou des néoantigènes spécifiques de la tumeur (TSAs) qui peuvent être produits à partir des séquences exoniques du génome mais également des séquences présumées non-codantes par des évènements de traduction non-canoniques. Les Pioneer Translation Products (PTPs) sont par exemple produits par un événement de traduction non-conventionnelle se déroulant dans le compartiment nucléaire sur des ARNm pré-matures avant l’épissage des introns. Nous avons mis en évidence les propriétés immunomodulatrices de l’inhibiteur de l’épissage isoginkgetine et de son dérivé hydrosoluble et non toxique, IP2. Le composé IP2 augmente la présentation des peptides dérivés des PTPs in-vitro et exerce une activité antitumorale dépendante du système immunitaire in-vivo. Nous avons identifié par spectrométrie de masse les TAAs et les TSAs induits par IP2 à la surface des cellules tumorales. Nous avons trouvé des antigènes dérivant de séquences exoniques mais également d’introns retenus. Nous avons évalué l’immunogénicité de ces peptides ex-vivo avant de tester leurs propriétés antitumorales in-vivo dans le cadre de stratégies de vaccination prophylactique et thérapeutique. Finalement nous proposons une nouvelle immunothérapie antitumorale qui consiste à combiner le composé immunomodulateur IP2 qui augmente la présentation antigénique par les cellules tumorales avec un vaccin peptidique qui stimule la prolifération de LT CD8+ cytotoxiques spécifiques des antigènes tumoraux.

The success of therapeutic cancer vaccines relies on the establishment of an effective adaptive immune response directed against antigens presented by cancer cells within MHC molecules. Targeted antigens are tumor associated antigens (TAAs) and tumor specific neoantigens (TSA) that can derive from both coding and allegedly non-coding regions of the genome through non-canonical translation events. Pioneer Translation Products (PTPs) are for instance produced by a non-conventionnal translation event taking place within the nucleus on pre-mature mRNA before the splicing of introns. We have highlighted the immunomodulatory properties of splicing inhibitor isoginkgetin and its water soluble and safe derivative, IP2. IP2 enhances PTP-derived antigen presentation in-vitro and inhibits tumor growth in-vivo in an immune-dependant manner. We have identified by mass spectrometry TAAs et TSAs induced by IP2 at the surface of cancer cells. We found antigens derived from both exons and retained introns. We assessed their immunogenicity ex-vivo before testing their antitumor properties in-vivo in the context of prophylactic and therapeutic cancer vaccines. Eventually, we propose a new immunotherapy consisting in the combination of IP2 compound that enhances antigen presentation in tumor cells with a peptide vaccine that boost the proliferation of cytotoxic CD8+ T cells specific for tumor antigens.