Mise au point et caractérisation fonctionnelle d'un modèle d'ischémie-reperfusion cérébrale chez le Macaque cynomolgus

Development and Development and functional characterization of a cerebral ischemia-reperfusion in a Cynomolgus macaque model

• Auteur / Autrice : Océane Wateau
• Direction : Véronique Agin, Emmanuelle Canet-Soulas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/01/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Denis Vivien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Agin, Emmanuelle Canet-Soulas, Philippe Hantraye, Erwan Bézard, Fadila Hadj-Bouziane, Jean-Philippe Ranjeva, Hugues Contamin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Hantraye, Erwan Bézard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tomographie par émission

Troubles de la cognition

Lésions d'ischémie-reperfusion

Macaque crabier

Thrombectomie

Maladies cérébrovasculaires

Mots clés libres

Primate non-humain

Endovascular stroke model

Non-human primate

Reperfusion

Thrombectomy

PET-MRI Imaging

Résumé

L’accident vasculaire cérébral est une pathologie dévastatrice et constitue l’une des premières causes de handicap acquis dans le monde. La thrombectomie mécanique par voie endovasculaire est en train de changer drastiquement la prise en charge de l’AVC ischémique à la phase aiguë, en permettant une reperfusion rapide des tissus hypoperfusés et en réduisant la taille de l’infarct final. Bien que la reperfusion soit sans aucun doute bénéfique, elle peut également causer des lésions irréversibles des tissus, dites « d’ischémie-reperfusion ». Par conséquent, le développement de stratégies dites neuroprotectrices est essentiel pour contrer ces évènements délétères. Dans ce contexte, des modèles expérimentaux pertinents sont nécessaires pour tester de nouvelles thérapies et répondre à des questions importantes relatives à la progression de l’infarctus malgré une recanalisation réussie, la réversibilité des lésions ischémiques, la perturbation de la barrière hémato-encéphalique, les dommages de reperfusion, tout cela dans le but d’améliorer la récupération fonctionnelle post-infarctus. Durant ma thèse, nous avons développé un nouveau modèle non invasif d’ischémie-reperfusion cérébrale chez le primate non humain (Macaca fascicularis) reposant sur une approche endovasculaire peu invasive permettant une occlusion transitoire de l’artère cérébrale moyenne, puis sa reperfusion. La première partie de mes travaux a été consacrée à la mise au point de la méthode d’occlusion et du suivi neurofonctionnel des animaux grâce à l’utilisation de 3 outils que j’ai développés : une échelle d’évaluation neurologique, un test de dextérité manuelle et un test de réponse différée. La seconde partie de mes travaux a consisté à valider le modèle nouvellement développé et à le caractériser. Nous avons ainsi réussi à évaluer les dommages cérébraux per- et post-occlusion par des mesures innovantes d’imagerie (TEP-IRM multiparamétriques) ainsi que les déficits neurologiques des animaux sur le long terme. Ce nouveau modèle translationnel, proche de la réalité clinique, constitue un outil essentiel et innovant pour la recherche de cibles thérapeutiques visant à améliorer l’efficacité des traitements dans cette nouvelle ère de la thrombectomie.

Stroke is a devastating disease and is one of the first causes worldwide of acquired disability. Endovascular mechanical thrombectomy is dramatically changing the management of acute ischemic stroke, allowing a quick reperfusion of hypoperfused tissues and reducing the size of the final infarct. Although reperfusion is undoubtedly beneficial, it can also cause irreversible tissue damage. Therefore, the development of so-called neuroprotective strategies is essential to counteract these deleterious events. In this context, relevant experimental models are required for testing new therapies and addressing important questions about infarct progression despite successful recanalization, reversibility of ischemic lesions, blood-brain barrier disruption, reperfusion damage all with the goal of improving functional recovery post-infarction. During my thesis, we developed a minimally invasive non-human primate model of cerebral ischemia-reperfusion (Macaca fascicularis) based on an endovascular approach allowing transient occlusion and recanalization of the middle cerebral artery and its reperfusion. The first part of my work was devoted to the development of the occlusion method and the neurofunctional monitoring of animals thanks to the use of three tools that I developed: a neurological evaluation scale, a hand dexterity task and a delayed response task. In the second part of my work, I validated and characterized the newly developed model. We have thus succeeded in evaluating the brain damages per- and post-occlusion by innovative imaging methods (multiparametric PET-MRI) as well as assessing the long-term neurological deficits of the animals. This new model, similar to the clinical reality, is an essential and innovative tool for the search for therapeutic targets to improve the effectiveness of treatments in the new era of mechanical thrombectomy.