Fractionnement bioguidé de Laurencia papillosa de la côte libanaise : identification du cholest-4-èn-3-one, un nouvel agoniste de LXR cytotoxique pour les cellules du cancer du sein

Bioguided fractionation of Laurencia papillosa from the Lebanese coast : identification of cholest-4-en-3-one, a new cytotoxic LXR agonist for breast cancer cells

• Auteur / Autrice : Josiane Elia
• Direction : Hassan Nazih, Mona Diab-Assaf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 07/03/2019
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la mer et du littoral (Plouzané)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mer, Molécules, Santé (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Joël Boustie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laëtitia Delort, Erwan Ar Gall, Mona Tannoury

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bassin Levantin (mer Méditerranée)

Anticancéreux

Cancer du sein

Emploi en thérapeutique

Algues marines

Mots clés libres

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Résumé

Les algues marines présentent un grand intérêt en tant que source prometteuse de composés biochimiquement actifs. Dans ce contexte, l’algue rouge Laurencia papillosa de la côte libanaise a fait l'objet d’un fractionnement bioguidé pour isoler des composés cytotoxiques. En parallèle, une analyse de la composition lipidique de cette algue a été réalisée. L'analyse lipidique a montré que la teneur totale en lipides était faible et que la fraction principale était les glycolipides, suivis des lipides neutres et des phospholipides. Les acides gras saturés constituaient la principale classe d’acides gras, suivis des acides gras polyinsaturés en C20. En outre, divers stérols ont été identifiés et le cholestérol s'est révélé le plus dominant. Le fractionnement bioguidé de l'extrait algal a conduit à l'identification du cholest-4-èn-3-one. L'étude de ce stéroïde sur nos modèles de cellules cancéreuses du sein a montré qu'il réduit l'expression des enzymes de la lipogenèse et de la synthèse du cholestérol. De plus, ce métabolite augmente l'expression des transporteurs ABC impliqués dans l'efflux de cholestérol, ainsi que l'expression de LXR dans un modèle macrophagique. La réduction de l'expression de la flotilline-2 et de l'EGFR dans les radeaux lipidiques témoigne de son action sur les voies de signalisation actives dans le cancer. En conséquence, une inhibition de la croissance et de la migration cellulaire a été notée. Ces résultats indiquent que le cholest-4-èn-3-one exerce une activité agoniste de LXR dans les cellules cancéreuses du sein : il diminue la croissance cellulaire, augmente l'expression des transporteurs ABC et, ce qui est intéressant, réduit la lipogenèse.

Marine algae are of great interest as a promising source of biochemically active compounds. In this context, the red alga Laurencia papillosa from the Lebanese coast was subjected to a bioguided fractionation to isolate cytotoxic compounds. In parallel, an analysis of the lipid composition of this alga was performed. Lipid analysis showed that the total lipid content was low and that the main fraction was glycolipids, followed by neutral lipids and phospholipids. Saturated fatty acids were the main class of fatty acids, followed by C20 polyunsaturated fatty acids. Besides, various sterols have been identified and cholesterol has been found to be the most dominant. The bioguided fractionation of the algal extract led to the identification of cholest-4-en-3-one. The study of this steroid on our models of breast cancer cells has shown that it reduces the expression of the enzymes of lipogenesis and cholesterol synthesis. In addition, this metabolite increases the expression of the ABC transporters involved in cholesterol efflux, as well as the expression of LXR in a macrophage model. Moreover, the steroid disrupts the integrity of lipid rafts and active signaling pathways in cancer, evidenced by reduced expression of flotillin-2 and EGFR in lipid rafts. As a result, inhibition of cell growth and migration was noted. These results indicate that cholest-4-en-3-one exerts LXR agonist activity in breast cancer cells: it decreases cell growth, increases expression of ABC transporters and, interestingly, reduces lipogenesis.