Recrutement monocytaire : effet de la chimiokine RANTES/CCL5 sur les cellules endothéliales

Monocytes recruitement : RANTES/CCL5 effect on endothelial cells

• Auteur / Autrice : Hadjer Mamoune
• Direction : Nathalie Charnaux, Angela Sutton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 20/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bio-ingénierie cardiovasculaire pour la thérapie et pour l'imagerie médicale (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université Sorbonne Paris Nord (Bobigny, Villetaneuse, Seine-Saint-Denis ; 1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Hay
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Zimmermann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabrice Allain, Jean-Loup Duband

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine kinase C

Jonctions adhérentes

Syndécanes

Glycosaminoglycanes

Protéoglycanes

Récepteurs cellulaires

Chimiokine CCL5

Endothélium vasculaire

Cellules endothéliales

Angéite

Mots clés libres

Syndécane-4

Recrutement monocytaire

Syndecan-4

Monocyte recruitment

Résumé

L’inflammation vasculaire est caractérisée par le recrutement monocytaire qui englobe l’arrêt, l’adhérence puis la migration trans-endothéliale des monocytes à travers l’endothélium vasculaire. Ce processus nécessite une interaction entre les médiateurs inflammatoires tels que les chimiokines, les leucocytes et les cellules endothéliales. Dans ce projet, nous avons évalué les mécanismes moléculaires induits par la chimiokine RANTES/CCL5 sur les cellules endothéliales permettant le recrutement des monocytes. Sur les cellules endothéliales, RANTES/CCL5 exerce ses effets biologiques grâce à ses interactions avec ses récepteurs protéiques (CCR1 et CCR5) et protéoglycanniques tels que le syndécane-4. L’implication du domaine intracellulaire (C1, V, C2) du syndecane-4 dans le recrutement monocytaire induit par RANTES/CCL5 démontre son rôle de co-récepteur fonctionnel. La stimulation des cellules endothéliales par RANTES/CCL5 augmente fortement, par rapport aux cellules non stimulées, le recrutement monocytaire via les voies de signalisation Rho GTPases, PKCα et PKCδ qui régulent la phosphorylation de protéines de jonctions inter-endothéliales notamment la VE-cadhérine et la β-caténine. Ainsi, le développement d'une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant le système endothélial pourrait permettre de réguler l’initiation du processus inflammatoire induit par la chimiokine RANTES/CCL5.

Vascular inflammation is characterized by monocytes recruitment which includes arrest, adhesion and trans-endothelial migration of leukocytes through the vascular endothelium. This process requires an interaction between inflammatory mediators such as chemokines, leukocytes and endothelial cells. In this study, we evaluated the molecular mechanisms induced by the chemokine RANTES/CCL5 on endothelial cells allowing monocytes recruitment.RANTES/CCL5 exerts its biological effects through its interaction with its protein receptors (CCR1 and CCR5) and its interaction with proteoglycans such as syndecan-4. The involvement of the intracellular domain of syndecan-4 (C1, V, C2) in RANTES/CCL5-induced monocytes recruitment demonstrates its role as functional co-receptor. The stimulation of endothelial cells by RANTES/CCL5 strongly increases monocytes recruitment through Rho GTPase, PKCα and PKCδ signaling pathways. PKCα and PKCδ regulate the phosphorylation of inter-endothelial junction proteins, mainly VE-cadherin and β-catenin. Thus, the development of a new therapeutic strategy targeting the endothelial system might be allowing to regulate the initiation of the inflammatory process induced by the chemokine RANTES.