Etude multimodale in vivo des mécanismes de toxicité neurorespiratoire des opioïdes chez le rat

In vivo multimodal study of the neuro-respiratory toxicity of opioids

• Auteur / Autrice : Dominique Vodovar
• Direction : Bruno Mégarbane, Nicolas Tournier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 12/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Optimisation thérapeutique en neuropsychopharmacologie (Paris ; 2014-....) - Imagerie moléculaire in vivo (Orsay, Essonne ; 2015-2019)
• Jury : Président / Présidente : Anne Roussin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Mégarbane, Nicolas Tournier, Mathieu Raux, Stein Silva Sifontes, Éric Maury, François Coudoré
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mathieu Raux, Stein Silva Sifontes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flumazénil

Radio-isotopes du carbone

Tramadol

Buprénorphine

Benzodiazépines

Tomographie par émission

Flumazénil

Tramadol

Buprénorphine

Opioïdes

Mots clés libres

Opioïde

Benzodiazépine

Buprénorphine

Tramadol

11C-buprénorphine

11C-flumazénil

Tomographie par émission de positon

Opioid

Benzodiazepine

Burpenorphine

Tramadol

11C-buprenorphine

11C-flumazenil

Positron emission tomography

Résumé

Les opioïdes peuvent être responsables, en cas d’intoxication, d’une dépression respiratoire mortelle. Deux opioïdes ont un profil de toxicité particulier. La buprénorphine, seule, a des effets respiratoires plafonnés alors qu’administrée avec des benzodiazépines elle peut être à l’origine d’une dépression respiratoire mortelle. Le tramadol, dans un contexte d’intoxication aigue, entraine dans 20% des cas des convulsions. Les mécanismes de ces toxicités sont inconnus.L’objectif de cette thèse était d’étudier de façon multimodale les mécanismes impliqués dans ces deux types de toxicité en incluant des données pharmacodynamiques et neuropharmacocinétiques in vivo. Pour la buprénorphine, nous avons montré que la dépression respiratoire observée avec le diazépam ne résultait pas d’une interaction neuropharmacocinétique/réceptologique centrale (imagerie TEP 11C- buprénorphine). En revanche, les données physiologiques respiratoires (pléthysmographie, gaz du sang, électromyographie) et leur réversion par les antagonistes des récepteurs opioïdes et de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) étaient en faveur d’une interaction pharmacodynamique. Pour le tramadol, nous avons montré que les convulsions n’impliquaient pas les systèmes noradrénergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques ou opioïdergiques. Le tramadol agissait comme un modulateur allostérique négatif du site de liaison des benzodiazépines des récepteurs GABA-A (imagerie TEP 11C-flumazénil). Par cette approche multimodale in vivo chez le rat, nous avons pu déterminer que les interactions entre les opioïdes et le système GABAergique jouent un rôle majeur dans les profils de toxicité spécifique de la buprénorphine et du tramadol.

Opioids overdose may be responsible for respiratory depression. Nevertheless, two molecules exhibit particular toxicity patterns. Buprenorphine induces ceiling respiratory effects even at high doses. However, several deaths have been reported, mainly when buprenorphine was co-administered with benzodiazepines. Tramadol is a µ-opioid receptor agonist that induces seizures in 20% of poisoning cases. The exact mechanisms involved in both toxicity remain poorly understood. The aim of our investigation was to study the mechanisms involved in these two types of toxicity using a multimodal approach including pharmacodynamic data and in vivo brain neuropharmacokinetics. Regarding buprenorphine, we have shown that respiratory depression with diazepam does not result from neuropharmacokinetic/receptologic interaction (11C-buprenorphine PET imaging) Conversely, the study of respiratory parameters (plethysmography, blood gas, electromyogram) and their antagonization by opioid and gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors antagonists supported interactions mediated by the addition of the pharmacodynamic effects of each molecule. Regarding tramadol, we showed that seizures did not involve the noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic or opioidergic systems. Conversely, they involve the GABA-ergic system; tramadol acts as negative allosteric modulator of the benzodiazepine site of the GABA-A receptor (11C-flumazenil PET imaging). Using a multimodal in vivo approach in the rat, we have been able to determine that the interactions between opioids and the GABAergic system play a major role in mechanisms of toxicity of buprenorphine and tramadol.