Dissémination du cancer de la prostate : un chemin pavé de gras

Dissemination of prostate cancer : a way paved of fat

• Auteur / Autrice : Aurélie Toulet
• Direction : Catherine Muller, Delphine Milhas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie et de biologie structurale (Toulouse ; 1996-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adipocytes

Micro-environnement tumoral

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Microenvironnement tumoral

Adipocytes

Progression tumorale

Matrice extracellulaire

Prostate cancer

Tumor microenvironment

Adipocytes

Tumor progression

Extracellular matrix

Résumé

Le cancer de la prostate (CaP) est la première cause de cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. Il s'agit d'une maladie hétérogène pouvant être indolente ou très agressive et mettant alors en jeu le pronostic des patients. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette progression tumorale sont mal connus. L'objectif de ma thèse était de caractériser le rôle d'un des composants majeurs du microenvironnement de ces tumeurs, le tissu adipeux périprostatique (TAPP), dépôt adipocytaire entourant la glande prostatique. En effet, l'invasion de ce TAPP par les cellules tumorales est reconnue comme un facteur de mauvais pronostic, suggérant que ce TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de la progression tumorale. Dans un premier temps nous nous sommes intéressés au rôle paracrine de ce TAPP en condition d'obésité, qui est un facteur pronostique négatif dans le cancer de la prostate. Nous avons montré qu'une chimiokine adipocytaire (CCL7), en se liant à son récepteur CCR3 présent à la surface des cellules tumorales, attire ces dernières, favorisant ainsi la dissémination locale du cancer de la prostate, ce phénomène étant amplifié en conditions d'obésité. Une fois que les cellules tumorales ont franchi la capsule prostatique, elles entrent en contact direct avec les adipocytes du TAPP et un dialogue s'établit entre les deux types cellulaires. Nos résultats montrent que ce dialogue se manifeste par une lipolyse accrue dans les adipocytes qui relarguent des acides gras libres (AGL) qui sont ensuite captés par les cellules tumorales. Ces AGL activent une cascade de signalisation dans les cellules tumorales, en stimulant l'expression d'enzymes pro-oxydantes, et en particulier la NOX5 (NADPH-oxydase 5), qui va entraîner une augmentation des ROS (espèces réactives de l'oxygène) intracellulaires. Cette augmentation des ROS va entraîner une augmentation de certaines MMP (Matrix Metalloproteinases) impliquées dans l'invasion tumorale. Cette voie de signalisation est également amplifiée dans un contexte d'obésité. En dehors de l'obésité, des études récentes montrent que certains patients pourraient présenter une accumulation anormale de ce TAPP indépendamment de l'indice de masse corporelle (IMC), ces TAPP abondants étant associés à des cancers agressifs. Nous avons montré, en mesurant le volume de TAPP sur les IRM de 147 patients atteints de CaP, que l'abondance du TAPP est dissociée de l'IMC et des autres dépôts adipeux. [...]

Prostate cancer (PCa) is the most common cancer in men in Western countries. It is a heterogeneous disease ranging from indolent to very aggressive, life-threatening forms. The molecular mechanisms implicated in tumor progression have not been clearly identified yet. The aim of my thesis was to characterize the role of one of the main components of prostate cancer microenvironment, the periprostatic adipose tissue (PPAT), an adipose depot surrounding the prostate. Indeed, PPAT invasion by tumor cells is recognized as a poor prognosis factor in PCa, suggesting that PPAT (and more specifically their main cellular component, adipocytes) could be a key player in tumor progression. First, we focused on the paracrine role of this PPAT in the context of obesity, which is known as a poor prognosis factor for PCa. We have shown that a chemokine secreted by adipocytes (CCL7), by binding to its receptor CCR3 on the surface of tumor cells, is able to chemoattract these cells outside of the prostate gland, thus favoring the local dissemination of PCa, this phenomenon being amplified in the context of obesity. Once tumor cells have crossed the prostatic capsule, they come into direct contact with PPAT adipocytes and a bidirectional crosstalk between the two cell types is established. Our results show that this crosstalk begins with an increased lipolysis in adipocytes, that release free fatty acids (FFA) then taken up by tumor cells. Those FFA activate a signaling cascade in tumor cells, by stimulating the expression of pro-oxidant enzymes, especially NOX5 (NADPH-oxidase 5), that leads to an increase in intracellular ROS (Reactive Oxygen Species). This accumulation of ROS leads to an increase in the expression of some MMP (Matrix Metalloproteinases) participating in tumor invasion. We have also shown that all this signaling pathways is upregulated in a context of obesity. Aside from obesity, recent studies suggest that some patients could present an unusual accumulation of PPAT, independently from BMI (Body Mass Index), those abundant PPAT being correlated with more aggressive prostate cancers. We have shown, by measuring PPAT volume on the MRI of 147 patients with prostate cancer, that PPAT abundance is dissociated from BMI and the accumulation of other adipose depots. [...]