Synthèse de nouveaux agents anticancéreux

Synthesis of new anticancer agents

• Auteur / Autrice : Hussein Abou Hamdan
• Direction : Laurent Désaubry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 24/09/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Robert Hugh Dodd
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Miesch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Robert Hugh Dodd, Christophe Bour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Synthèse (chimie) -- Inhibiteurs

Gène KRAS

Réaction de Suzuki

Épissage (génétique)

Mots clés libres

Modulateurs d'épissage

NVS-SM2

Pyridazine

Flavagline

Chimie hétérocyclique

Splicing modulators

NVS-SM2

Pyridazine

Suzuki-Miyaura reaction

Flavaglines

KRAS

Heterocyclic chemistry

Résumé

Les cancers représentent un problème majeur de santé public d'où la nécessité de rechercher de nouvelles classes de médicaments. Parmi les pistes pour développer de nouveaux traitements, deux ont retenu notre attention et celle de nos collaborateurs : la modulation de l’épissage par des composés comme le NVS-SM2, et l’inhibition de l’oncogène KRAS par des dérivés de produits naturels, les flavaglines. Dans ce contexte, nous avons développé la première synthèse robuste du NVS-SM2, qui peut satisfaire la demande globale de cet agent pour examiner en détail son potentiel thérapeutique dans différents types d’affection. En outre, la stratégie de synthèse rapportée ici pourrait être étendue à de nouveaux analogues de ce composé. D’autre part, nous avons synthétisé de nouvelles flavaglines qui sont en cours d'étude pour leurs effets sur l’inhibition de KRAS. Au cours de cette étude, nous avons découvert de nouvelles réactions, notamment une inversion de configuration d’amines induite par du chlorure de diméthylcarbamoyle.

Cancers represent a major public health problem hence the need to use new classes of medicines. Among the opportunities for developing new treatments, two have caught our attention and that of our collaborators: the modulation of splicing by compounds such as NVS-SM2, and the inhibition of the oncogene KRAS by derivatives of natural products, the flavaglines.In this context, we have developed the first robust synthesis of NVS-SM2, which can satisfy the global demand of this agent to examine in detail its therapeutic potential in different types of disorders. In addition, the synthetic strategy reported here could be extended to new analogues of this compound. Furthermore, we have synthesized new flavaglines that have been examined for their effects on KRAS inhibition. During this study, we discovered new reactions, including a dimethylcarbamoyl chloride-induced amine inversion of configuration.