Méthodologies impliquant des N-tosylhydrazones pour la synthèse de nouveaux analogues d'isocombretastatine A-4, et la synthèse de dérivés de thiazole à activité antitumorale

Methodologies involving N-tosylhydrazones for the synthesis of new isocombretastatin A-4 analogs, and the synthesis of thiazole derivatives for antitumor application

• Auteur / Autrice : Tourin Bzeih
• Direction : Abdallah Hamzé, Ali Hachem, Ali Khalaf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 24/07/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE) en cotutelle avec Université Libanaise. Faculté des Sciences (Beyrouth, Liban)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Mirvat Masri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abdallah Hamzé, Ali Hachem, Ali Khalaf, Mirvat Masri, Philippe Belmont, Tarek Ghaddar, Mouâd Alami, Mahmoud Faraj
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Belmont, Tarek Ghaddar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Combretastatines

Cyclisation (chimie)

Mots clés libres

Isocombrétastatine A-4

Mim-1

Cyclisation réductrice

Réaction monotope

Mim-1

Isocombrétastatin A-4

Reductive cyclization

N-Tosylhydrazones

Résumé

Ce document de thèse est divisé en deux parties indépendantes, la première partie décrit la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux analogues du composé anti-vasculaire, l'isocombretastatine A-4. Ce travail se situe à l'interface entre la chimie et la biologie.Des réactions séquentielles monotopes mettant en œuvre des réactions de couplage pallado-catalysées entre des N-tosylhydrazones et divers bromure de nitro-aryles et bromure de nitro-biaryles suivies d'une cyclisation réductrice ont conduit à la synthèse d’une chimiothèque d'indoles C2-, C3-, N-aryles et des carbazoles de vinyle avec une variété de substrats. De plus, cette méthodologie a permis d'explorer un nouveau mécanisme de synthèse inattendue d’indoles.L'étude biologique de ces nouvelles séries a montré que huit molécules sont dotées d’activités antiprolifératives intéressantes de l'ordre du nanomolaire contre les cellules humaines de cancer du côlon. Deux molécules ont présenté des activités très prometteuses, ayant des IC50 similaires à celle de l'isoCA-4.Par conséquent, cette partie a contribué à développer de nouvelles approches permettant l’accès rapide et simple à des molécules hautement fonctionnalisées, dont certaines possèdent une activité biologique prometteuse.Par ailleurs, la deuxième partie est liée à la synthèse de nouveaux analogues de thiazole et de benzothiazole de MIM-1 (molécule d'inhibition de Mcl-1) grâce à une série de réactions connues. Plusieurs analogues de benzothiazole ont été obtenus en une seule ou deux étapes, et les composés thiazole ont été obtenus en cinq étapes. La modification des structures des deux séries d'analogues est en cours, afin d’évaluer leur activité antitumorale, but principal de cette partie.

This thesis document is divided into two unrelated parts, the first part reported the synthesis and the biological evaluation of new analogs of the anti-vascular compound, isocombretastatin A-4. This work lies at the chemistry-biology interface.One-pot sequential reactions implementing palladium-catalyzed cross-coupling between N-tosylhydrazones and various nitro-aryl bromides and nitro-biaryl bromides followed by reductive cyclization led to the synthesis of a broad library of C2-, C3-, N-aryl indoles and vinyl carbazoles with vast substrate scope. Moreover, this methodology allowed to explore a new mechanism for the synthesis of indoles through unexpected pathways.Interestingly, the biological evaluation of these new series had identified eight molecules with antiproliferative activities in the nanomolar range against human colon carcinoma, with two molecules showing very promising results by having IC50 similar to that of isoCA-4.Hence, this part contributed to develop new processes for an easy access of highly substituted compounds which could possess promising biological activity.On the other hand, the second part is related to the synthesis of original thiazole and benzothiazole analogs of MIM-1 (Mcl-1 inhibition molecule) through a series of known reactions. Several benzothiazole analogs were obtained in one or two steps, and the thiazole compounds were obtained in five steps. More structural modifications of the two series of analogs is ongoing to achieve the innate goal of this part, which is to evaluate their antitumor activity.