Conception rationnelle, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de la voie de signalisation LIMK/ROCK

Rational design, synthesis and biological evaluation of inhibitors of the LIMK/ROCK signaling pathway

• Auteur / Autrice : Anthony Champiré
• Direction : Sylvain Routier, Hélène Bénédetti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Boris Vauzeilles
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Routier, Hélène Bénédetti, Boris Vauzeilles, Samir Messaoudi, Rébecca Déprez-Poulain, Karen Plé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Samir Messaoudi, Rébecca Déprez-Poulain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Maladies neurologiques

Uréogenèse

Inhibiteurs

Protéines kinases

Mots clés libres

Kinase

LIMKs

ROCKs

Cofiline

Inhibiteurs

Cancer

Maladies neurologiques

Pyrrolopyrimidine

Synthèse d’urées et d’hétérocycles

Kinase

LIMKs

ROCKs

Cofilin

Inhibitors

Cancer

Neurological disorders

Pyrrolopyrimidine

Urea and heterocycle synthesis

Résumé

Les LIMKs sont deux protéines kinases responsables de la régulation de la dynamique du cytosquelette d’actine et des microtubules. Leur dérégulation peut jouer un rôle prépondérant dans l’apparition de certaines maladies telles que la neurofibromatose de type 1, le cancer ou la sclérose latérale amyotrophique.Au cours de ce projet collaboratif, nous avons cherché à concevoir des inhibiteurs à la fois puissants et sélectifs des LIMKs en nous inspirant du composé le plus performant de l’époque développé par Lexicon Pharmaceuticals.Nous avons, dans un premier temps, travaillé sur la base hétérocyclique en remplaçant la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par différentes pyridopyrimidines et une triazolopyridopyrimidine. Cette dernière modification a ouvert la voie à un sujet de méthodologie autour du réarrangement de Dimroth. Nous avons ensuite modifié le cycle central pipérazine par une 3,6-dihydropyridine ou une pipéridine différemment substituée et avons fait varier la substitution au niveau de l’arylurée. Enfin, nous sommes revenus apporter quelques modifications structurales à la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine de départ.Finalement, nous avons créé, à l’aide de méthodologies de synthèse efficaces, un large panel de composés originaux qui ont été testés in vitro et in cellulo sur nos cibles.Au travers de ce projet de chimie médicinale, nous avons pu approfondir les relations structure-activité afin de concevoir des inhibiteurs des LIMKs très prometteurs.

LIMKs are two protein kinases involved in regulating cytoskeleton and microtubule actin dynamics. Their deregulation can play a major role in the onset of several diseases such as neurofibromatosis type 1, cancer or amyotrophic lateral sclerosis.During this collaborative project, we have sought to design both potent and selective LIMKs inhibitors based on one of the most efficient compounds of the day developed by Lexicon Pharmaceuticals.We first worked on the heterocyclic base by replacing the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine by different pyridopyrimidines and a triazolopyridopyrimidine. This last modification lead to a directed synthetic methodology study around the Dimroth rearrangement. We then modified the piperazine central ring with a differently substituted 3,6-dihydropyridine or piperidine and varied the substitution at the arylurea. Lastly, we made some further structural changes to the starting pyrrolo[2,3-d]pyrimidine.In conclusion, we have created, using effective synthetic methodology, a wide range of original compounds that have been tested in vitro and in cellulo on our targets.Through this medicinal chemistry project, we now have a better understanding of the structure-activity relationships needed in order to design very promising LIMK inhibitors.