Caractérisation des anticorps anti-CASPR2 de patients atteints d’encéphalite limbique auto-immune et impact sur le complexe CASPR2/TAG-1/Kv1.2

Characterization of anti-CASPR2 antibodies in patients presenting with auto-immune limbic encephalitis and impact on the CASPR2/TAG-1/Kv1.2 complex

• Auteur / Autrice : Margaux Saint-Martin
• Direction : Nelly Noraz, Véronique Pellier-Monnin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuroimmunologie
• Date : Soutenance le 11/12/2018
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut NeuroMyoGène (Lyon ; 2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Honnorat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nelly Noraz, Véronique Pellier-Monnin, Catherine Faivre-Sarrailh
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Navarro, Dominique Bagnard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules -- Adhésivité

Canaux potassiques

Encéphalite

Mots clés libres

CASPR2

Encéphalites limbiques auto-immunes

Canaux potassiques

TAG-1

Adhésion cellulaire

CASPR2

Autoimmune limbic encephalitis

Potassium channel

TAG-1

Cell adhesion

Résumé

Les encéphalites limbiques à autoanticorps anti-CASPR2 sont des atteintes du système nerveux central caractérisées par des troubles de la mémoire et des crises d’épilepsie. La protéine CASPR2 (Contactin-associated protein-like 2), avec son partenaire TAG-1, est connue pour son rôle dans le rassemblement des canaux potassiques voltage-dépendants (Kv1.1 et Kv1.2) dans la région juxtaparanodale des nœuds de Ranvier ; régions essentielles pour la conduction rapide des messages nerveux. Par ailleurs, de plus en plus d’études suggèrent un rôle de CASPR2 dans la plasticité synaptique et l’excitabilité neuronale, en lien avec les symptômes observés chez les patients présentant des anticorps anti-CASPR2. Cependant, le rôle pathogénique des anticorps anti-CASPR2 dans les encéphalites limbiques reste loin d’être compris. Au cours de ma thèse, j’ai souhaité améliorer la connaissance des mécanismes pathologiques des anticorps anti-CASPR2 de patient dans l’encéphalite limbique auto-immune. Pour cela, j’ai déterminé les caractéristiques biologiques des anticorps anti-CASPR2, suggérant un rôle direct des anticorps sur la fonction de CASPR2 en ciblant les domaines N-terminaux de la protéine. De plus, j’ai identifié deux mécanismes d’action potentiels des anticorps anti-CASPR2 sur l’interaction entre CASPR2 et TAG-1 et sur l’expression des canaux Kv1.2 en surface. Ces travaux impliquent d’avantage les anticorps anti-CASPR2 dans la pathogénicité des encéphalites limbiques auto-immunes

Anti-CASPR2 autoimmune limbic encephalitis is a central nervous system disorder characterized by memory disorders and epilepsy. CASPR2 (Contactin-associated protein-like 2) with its partner TAG-1, is known for its role in the clusterisation of voltage-dependent potassium channels (Kv1.1 and Kv1.2) in the juxtaparanodal region of node of Ranvier; which are essential for the rapid conduction of nerve signals. In addition, an increasing number of studies suggest a role of CASPR2 in synaptic plasticity and neuronal excitability, in relation with the symptoms observed in patients with anti-CASPR2 antibodies. However, the pathogenic role of anti-CASPR2 antibodies in limbic encephalitis remains far from clear. During my thesis I wished to improve our understanding of the mechanisms mediated by anti-CASPR2 antibodies in limbic encephalitis. To this end, I determined the biological characteristics of anti-CASPR2 antibodies, suggesting a direct role of antibodies on CASPR2 function by targeting its N-terminal domains. Furthermore, I identified two potential mechanisms of anti-CASPR2 antibodies on CASPR2/TAG-1 interaction and on Kv1.2 cell surface expression. These works further implicate anti-CASPR2 antibodies in the pathogenicity of autoimmune limbic encephalitis