Synthèse d'alcaloïdes de la famille des Lycorines par métathèse tandem

par Thi Minh Thi Le

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jean-François Poisson.

Soutenue le 18-12-2018

à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Département de chimie moléculaire (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Ahcène Boumendjel.

Le jury était composé de Jean-François Poisson, Jacques Lebreton, Phannarath Phansavath.

Les rapporteurs étaient Erwan Poupon, Olivier Piva.


  • Résumé

    Ce travail de thèse s’intéresse à la synthèse totale d'alcaloïdes de la famille des Lycorines, produits naturels isolés à partir de plantes des Amaryllidaceae qui possèdent de multiples activités biologiques. Leurs structures sont caractérisées par un squelette commun tétracyclique azoté : le galanthane. L’accès rapide au squelette galanthane a été développé via une étape clé de métathèse tandem cyclisante permettant d’obtenir deux cycles fonctionnalisés en une seule étape. La première partie de ce travail a conduit au développement d’une voie de synthèse asymétrique des (–)-α et (–)-β-lycoranes à partir d’un même intermédiaire, une sulfinylaldimine α-chirale, obtenue par réduction d’un N-sulfinylthioimidate α-chiral grâce à des conditions développées au laboratoire. La seconde partie de ce travail a porté sur la synthèse asymétrique de la (+)-kirkine, nécessitant une révision de la stratégie pour former le cycle B du squelette galanthane de manière précoce dans la synthèse. Nous avons réalisé la première synthèse totale asymétrique de la structure décrite de la (+)-kirkine. L’obtention des lycoranes et de la kirkine prouve la flexibilité ainsi que l'efficacité de la voie de synthèse, en particulier de l'étape clé de métathèse tandem et des N-sulfinylthioimidates comme intermédiaires clés. Cette voie est donc très prometteuse pour accéder à d'autres composés naturels de la famille des Lycorines.

  • Titre traduit

    Synthesis of alkaloids of the Lycorine family through tandem ring closing metathesis


  • Résumé

    This thesis work focuses on the total synthesis of alkaloids of the Lycorine family, natural products isolated from the plants of Amaryllidaceae, owning many biological properties such as anticancer, antiviral, antimicrobial or anti-inflammatory. Their structure is characterized by a nitrogen-containing tetracyclic galanthan skeleton. A fast access to the galanthan skeleton was developed by a key tandem ring closing metathesis step to obtain two cycles in a single step. The first part of this work concerns the development of an asymmetric synthetic pathway to obtain the (–)-α and (–)-β-lycoranes from a common central intermediate, an α-chiral sulfinylaldimine, obtained by reduction of the corresponding α-chiral sulfinylthioimidate. The second part of this work focuses on the asymmetric synthesis of (+)-kirkine, which required a strategy revision for the formation of the B cycle of the galanthan skeleton earlier in the synthesis. We have succeeded in realising the first asymmetric total synthesis of the described structure for (+)-kirkine. The asymmetric synthesis of lycoranes and kirkine proves the flexibility and efficiency of the synthetic route, in particular of the tandem metathesis step and the N-sulfinylthioimidates as key intermediates. This synthetic pathway is therefore very promising to obtain other natural products of the Lycorine family.

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