Nanocapsules lipidiques furtives et pH sensible : cibler le microenvironnement tumoral du mélanome

Steath and pH-sensitive lipid nanocapsules : targeting the tumor microenvironment of melanoma

• Auteur / Autrice : Vincent Pautu
• Direction : Catherine Passirani, Christine Jérôme
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance le 14/12/2018
• Etablissement(s) : Angers en cotutelle avec Université de Liège
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Micro et nanomédecines biomimétiques
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines biomimétiques / MINT
• Jury : Président / Présidente : Julien Nicolas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Corre, Antoine Debuigne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Lecommandoux, Simona Mura

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymères en médecine

Polyvidone

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Mélanome

Nanomédecine

Nanocapsules

Mots clés libres

Nanovecteur furtif

Nanovecteur pH-Sensible

Mélanome

Vascularisation tumorale

Poly(Nvinylpyrrolidone)

Poly(vinylimidazole)

Stealth nanocarriers

PH-Sensitive nanocarriers

Melanoma

Tumour vasculature heterogeneity

Poly(N-Vinylpyrrolidone)

Poly(vinylimidazole)

Résumé

Il a été démontré que l’acidité de l’environnement tumoral jouait un rôle dans la résistance aux chimiothérapies. L’utilisation de nanovecteurs, tels que les nanocapsules lipidiques (LNC), permet non seulement d’améliorer le temps de biodistribution de substances actives, mais aussi de cibler l’environnement tumoral tout en protégeant les actifs de cet environnement acide. L’objectif de cette thèse porte ainsi sur l’optimisation et l’évaluation de LNC furtives et pH-sensibles dans le contexte du mélanome.Dans un premier temps, ces travaux ont consisté à caractériser la vascularisation de mélanomes humain et murin. Ces études ont permis de comparer différentes tumeurs (densité, taille et structure) et de déterminer si l’usage de nanomédecines est approprié dans ce contexte.La seconde partie s’est orientée sur l’élaboration de polymères combinant furtivité et pH-sensibilité. Ces copolymères composés de N-vinylpyrrolidone (NVP)et de vinylimidazole ont été synthétisés par polymérisation RAFT et post-insérés à la surface des LNC. Ces modifications ont donné lieu à des LNC présentant des charges de surface pH-dépendantes,entrainant une augmentation de leur internalisation à pH acide dans des cellules de mélanome. Finalement, des études de biodistribution ont mis en évidence l’intérêt de la NVP dans le développement de nanovecteurs furtifs. En conclusion, les copolymères développés ont permis de prolonger le temps de circulation, mais aussi d’apporter des propriétés pH-sensibles qui pourraient améliorer l’internalisation tumorale des LNC in vivo et donc de potentialiser l’effet d’une thérapie anticancéreuse.

Tumor acidity has been shown to play a major role in resistance to chemotherapy. The use of nanomedicines, as lipid nanocapsules (LNC), allows to protect drugs from this acidic environment. They can also improve the biodistribution of therapeutics and to target the tumor environment. The aim of this thesis concerns the evaluation and characterization of stealth and pH-sensitive LNC in the context of melanoma. Firstly, these works consisted in characterizing the vascularization of human and mice melanoma. These studies allowed to compare different tumors (density, size and structure), and determine if the used of nanocarrier is suitable in the context of melanoma.The second part of this thesis described the development and the characterization of new copolymers, combining stealth and pH-sensitive properties. These copolymers, composed of Nvinylpyrrolidone(NVP) and vinylimidazole, were synthesized by RAFT polymerization and were post in sertedonto LNC surface. These modifications allowed to obtain charge reversal nanocarriers, leading to increase their melanoma cell uptake underacid pH. Finally, biodistribution of these modified nanoparticles was studied in vivo and highlighted the interest of NVP in the development of stealth nanocarriers. To conclude, the developed copolymers able to extend nanocarrier circulation time and to provide pH-responsive properties which should increase the tumor internalization of LNC invivo and potentiate the effect of anticancer drugs.