Conséquences de l'interaction des plaquettes avec les cellules cancéreuses sur le développement de la tumeur et la formation de métastases : cas du cancer colorectal

Consequences of platelet-cancer cell interactions on tumor development and metastasis

• Auteur / Autrice : Léa Plantureux
• Direction : Christophe Dubois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Pathologie vasculaire et nutrition
• Date : Soutenance le 13/12/2018
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en cardiovasculaire et nutrition (C2VN)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Olive
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Olive, Ramaroson Andriantsitohaina, Marie-Pierre Gratacap, Isabelle Van Seuningen, Peter Lenting
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ramaroson Andriantsitohaina, Marie-Pierre Gratacap

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs colorectales

Métastase tumorale

Tumeurs

Cellules cancéreuses

Plaquettes

Mots clés libres

Plaquettes

Cellules cancéreuses

Croissance tumorale

Métastases

Platelets

Tumor cells

Tumor growth

Metastasis

Résumé

Les plaquettes participent activement à la formation de métastases. Cependant, leurs rôles dans la croissance tumorale sont controversés. Dans cette étude, nous avons décidé d’étudier les interactions des plaquettes avec des tumeurs colorectales. Nous avons démontré que les plaquettes s’extravasent dans le microenvironnement et interagissent avec les cellules tumorales via la cadhérine-6. Cette interaction induit la génération de trois types de microparticules, nommée iMPs, exprimant des marqueurs plaquettaires, tumoraux ou les deux et sont retrouvées dans le plasma et dans les tumeurs primaires de patients souffrant d’un cancer colorectal. Dans le microenvironnement tumoral, les plaquettes induisent une diminution de la croissance tumorale et une augmentation du nombre de macrophages intra-tumoraux. Les iMPs participent au recrutement des macrophages dans le microenvironnement et activent leur capacités anti-tumorales à travers les cytokines IFN-g et Il-4. Ce mécanisme mène à l’arrêt du cycle cellulaire via l’induction de la protéine P21. En revanche, dans la circulation, les plaquettes et la production des iMPs augmentent l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium principalement par le transfert de l’intégrine ß3 aux cellules tumorales et via l’activation des cellules endothéliales. Dans le microenvironnement tumoral, les interactions cadhérine-6 dépendantes entre les plaquettes et les cellules tumorales induisent la génération de iMPs menant au recrutement et à l’activation des macrophages tumoricides, alors que dans la circulation, les plaquettes et les iMPs favorisent l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium, promouvant la formation de métastases.

Increasing evidence has demonstrated that platelets actively participate to the progression of metastasis. However, their roles in tumor growth are still subject to controversy. Here, we investigated the interaction of platelets with colorectal tumors. We showed that platelets extravasate in the tumor microenvironment and interact with the tumor cells in a cadherin-6 dependent manner. This interaction induces the spreading of platelets, the release of their granules content and the generation of three types of microparticles named iMPs expressing makers of platelets, tumor and both. The presence of iMPs was confirmed in patients suffering from a colorectal cancer. In the microenvironment, platelets induce a significant diminution of the tumor growth and a significant increase in the number of intratumoral macrophages. iMPs participate in the recruitment of macrophages by vectorizing the cytokines RANTES, CCL2 and CXCL12 and activate their tumor cell killing capacity through IFN-gamma and IL-4. This lead to the cell cycle arrest of the tumor in a P21 dependent pathway. In contrast, in the bloodstream, platelets and production of iMPs induce the adhesion of tumor cells to the endothelium mainly via the transfer of ß3 integrin from platelets to tumor and the activation of endothelial cells. Altogether, our results indicate that, in the tumor microenvironment, Cadherin- 6 dependent platelet-tumor cells interactions induce the generation of iMPs leading to the recruitment and the activation of tumoricidal macrophages whereas, in bloodstream, platelets and circulating iMPs favor the interaction of tumor cells with the endothelium, promoting the formation of metastasis.