Régulation nutritionnelle de l'hépatokine FGF21 dans le foie : interdépendance des facteurs de transcription ChREBP et PPARα en réponse au glucose
Auteur / Autrice : | Alison Iroz |
Direction : | Catherine Postic |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé. Physiologie et physiopathologie |
Date : | Soutenance le 05/04/2017 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) |
Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Jean-François Gautier |
Examinateurs / Examinatrices : Brice Emanuelli, Nicolas Venteclef | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Gourdy, Amandine Gautier-Stein |
Mots clés
Résumé
L’hépatokine FGF21 (Fibroblast Growth factor 21) joue un rôle primordial dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Des études chez l’Homme et l’animal mettent en évidence ses effets bénéfiques dans la lutte contre l’hyperglycémie, la dyslipidémie et l’obésité. Connue pour être induite en réponse au jeûne par le récepteur nucléaire PPARα (Proliferator Activated Receptor α), des études récentes suggèrent l’implication du facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) dans la réponse nutritionnelle de FGF21. Dans ce contexte, les objectifs de thèse ont été : 1) d’obtenir une meilleure compréhension de la régulation de FGF21 dans le foie par le jeûne et le glucose via les acteurs moléculaires ChREBP et PPARα ; 2) de déterminer la relevance physiologique de l’axe ChREBP-PPARα-FGF21 en réponse au glucose. Nos résultats mettent en évidence que l’expression hépatique de ChREBP est nécessaire à l’induction de FGF21 en réponse au glucose in vitro et in vivo. De manière inattendue, lorsque l’expression de PPARα est spécifiquement invalidée dans le foie, la réponse au glucose de FGF21 est diminuée de manière significative car ChREBP ne peut se lier à son élément de réponse de type ChoRE, présent sur le promoteur de fgf21. La réponse synergique de ChREBP et de PPARα sur FGF21 a été également mise en évidence dans des cultures primaires d’hépatocytes humains. Chez les souris invalidées pour PPARα dans le foie, l’absence de FGF21 circulant entraine une augmentation de la préférence au sucrose. Notre étude révèle l’existence d’un dialogue fonctionnel unique entre ChREBP et PPARα pour la régulation de FGF21 en réponse au glucose