Analyse intégrative de la réponse T CD8+ spécifique du virus de l'hépatite C au cours de la phase aigüe de l'infection

Integrative analysis of CD8 T-cell responses in the context of adaptive immunity to acute Hepatitis C virus infection

• Auteur / Autrice : David Wolski
• Direction : Thomas Baumert, Georg Lauer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 16/05/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions virus-hôte et maladies hépatiques (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Georgel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Debbie Van Baarle, Volker Lohmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules suppressives

Virus de l'hépatite C

Mots clés libres

Virus de l’hépatite C

Lymphocytes T CD8

Régulation Transcriptionnelle

Dysfonction des Lymphocytes T

Lymphocytes T CD4 auxiliaires

Hepatitis C virus

CD8 T cells

Transcriptional regulation

T cell exhaustion

CD4 help

Résumé

Le virus de l'hépatite C (VHC) établit généralement une infection chronique. Néanmoins, environ 20% des sujets vont résoudre spontanément l’infection. Il existe des preuves solides que les cellules T CD8 sont essentielles au contrôle du VHC. Dans la première partie de ma thèse, nous avons identifié un nouveau marqueur de la dysfonction des lymphocytes T, CD39, comme étant régulé positivement au cours de l'infection chronique par le VHC, le VIH et dans un modèle d’infection chronique par LCMV. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé une approche d'analyse intégrative pour étudier la régulation transcriptionnelle des cellules T CD8 au cours de la phase aiguë de l'infection par le VHC. Nous avons identifié des changements précoces dans la régulation transcriptionelle d’importantes fonctions effectrices, de voies métaboliques et du nucléosome par les cellules T CD8 des patients souffrant d'une infection persistante. Certains de ces changements corrèlent avec l’absence des cellules T CD4 spécifiques du VHC et sont associés avec l’âge et le sexe du sujet infecté. Nos résultats suggèrent que la dysfonction des lymphocytes T CD8 au cours de l'infection par le VHC est liée à des événements précoces dans la régulation des gènes, non seulement amplifiés par une inflammation chronique et une absence des cellules T CD4 auxiliaires, mais qui pourraient également être influencés par des facteurs de l’hôte tels que l’âge et le sexe.

Infection with Hepatitis C virus typically establishes chronic infection, but about 20% of subjects clear HCV spontaneously. There is strong evidence that functional CD8 T cells are critical for HCV control. In the first part of my thesis we identified a new marker for exhausted T cells, CD39, that we showed to be upregulated in chronic HCV infection, progressive HIV infection and in chronic infection with LCMV. In the second part we used an integrative analysis approach to study transcriptional regulation of CD8 T cells in the acute phase of HCV infection with different outcomes. We found early transcriptional changes in key immune effector pathways as well as metabolic and nucleosomal processes in CD8 T cells from patients with persistent infection. Some of these changes track with a lack of HCV-specific CD4 T cells exhibit associations with subject age and sex. Our findings suggest that CD8 T cell exhaustion in HCV infection is linked to early gene regulatory events that are not only amplified by chronic inflammation and a lack of CD4 help, but might also be influenced by disease-relevant host factors such as patient age and sex.