Identification de facteurs génétiques modifiant le risque de cancer chez les porteuses d'une mutation constitutionnelle d'ATM & profil tumoral des tumeurs du sein associées à une perte de fonction d'ATM.

Identification of genetic factors modulating the risk of cancer in women carrying a constitutive mutation of ATM & genomic profile of breast tumours associated with loss of function of ATM.

• Auteur / Autrice : Anne-Laure Renault
• Direction : Fabienne Lesueur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 17/11/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et génôme: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Stefan Michiels
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabienne Lesueur, Stefan Michiels, Stéphane Bézieau, Nicolas Sevenet, Magali Olivier, Etienne Rouleau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Bézieau, Nicolas Sevenet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prédisposition génétique à une maladie

Génomique

Cancer du sein

Mots clés libres

Atm

Cancer du sein

Facteurs génétiques de prédisposition

Genomique

Atm

Breast cancer

Genetic susceptibility factors

Genomics

Résumé

L’ataxie-télangiectasie (A-T) est une maladie génétique récessive rare de l’enfant, caractérisée par un syndrome neurodégénératif, un déficit immunitaire et des télangiectasies cutanées. La maladie est causée par des mutations bialléliques inactivatrices dans le gène ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated). La maladie implique aussi un risque élevé de développer des cancers, en particulier des leucémies et des lymphomes. Les sujets atteints d’A-T ont également une radiosensibilité accrue. Les femmes de plus de 50 ans apparentées à un enfant atteint d'A-T, porteuses d’une seule copie mutée d’ATM (HetAT), ont un risque plus élevé de cancer du sein que les femmes de la population générale (RR 4,94, 95%CI 1,90 - 12,09). Des études épidémiologiques confirment l’implication d’ATM dans la prédisposition au cancer du sein et montrent que 0,5% à 1% de la population porte une mutation délétère dans ce gène mais le risque de cancer pour les individus HetAT sont encore mal estimés. Dans le premier volet de ma thèse, j’ai recherché des facteurs génétiques constitutionnels pouvant modifier le risque de cancer chez les femmes de la cohorte CoF-AT (cohorte de femmes apparentées à un enfant atteint d’A-T). J’ai ensuite décrit les caractéristiques histologiques et génomiques des tumeurs du sein de sujets HetAT afin d’identifier des biomarqueurs permettant de discriminer les tumeurs ATM des autres tumeurs.Les résultats obtenus dans la première partie de mes travaux menés sur un échantillon de 284 individus HetAT et 174 individus non-HetAT issus de 103 familles A-T montrent que les individus HetAT ont des télomères plus longs que leurs apparentés non-HetAT (p=0.0008). En revanche, la longueur des télomères n’est pas associée au risque de cancer dans cette population. De plus, le SNP rs9257445 (ZNF311) qui est associé à la longueur des télomères chez les individus HetAT n’est pas lui non plus associé au risque de cancer. En revanche les SNPs rs6060627 (BCL2L1) et rs2380205 (ANKRD16) modifient le risque de cancer chez les femmes HetAT et non-HetAT.Les résultats obtenus dans la deuxième partie de la thèse à partir de la description morphologique de 41 tumeurs mammaires montrent que les tumeurs des porteurs d’une mutation dans ATM sont majoritairement de sous-type luminal B. D’un point de vue moléculaire, les 23 tumeurs ATM étudiées ne présentent pas la signature BRCAness associée à de grandes pertes chromosomiques. En revanche, nous avons montré que la majorité des tumeurs ATM sont tétraploïdes et présentent une perte d’hétérozygotie au locus 11q22-23 entrainant une inactivation de l’allèle normal d’ATM dans les tumeurs. De plus, l’analyse du nombre de copies réalisée sur ces tumeurs montre une signature ATM impliquant des pertes des loci 13q14.11-q14.3, 21p11.2-p11.1 et 22q11.23.L’ensemble de ces travaux aura permis de mieux caractériser les caractéristiques génétiques des femmes de la cohorte CoF-AT et de mettre en évidence des bio-marqueurs des tumeurs ATM.

Inherited biallelic mutations in the ATM gene cause Ataxia Telangiectasia (A-T), a multisystemic disorder characterized by neurological, cutaneous and immunological abnormalities. The disease is associated with an elevated risk of malignancies, particularly of lymphoma or leukemia, and a high radiosensitivity. Epidemiological studies have shown that female heterozygote carriers (HetAT) younger than 50 years are at increased risk of breast cancer, as compared to women from the general population (RR 4,94, 95%CI 1,90 - 12,09). Despite the rarity of A-T disease, 0.5 to 1% of the population is estimated to be HetAT. Epidemiological studies have confirmed that some specific truncating or missense variants in ATM are associated with increased breast cancer risk but this risk is not yet well estimated. The first part of my thesis project has consisted in characterizing inherited genetic factors modifying cancer risk in women participating in the prospective cohort CoF-AT (“cohorte de femmes apparentées à un enfant atteint d’A-T). In the second part of my work, I described the morphological and molecular features of ATM breast tumours with the aim to identify biomarkers allowing to distinguished ATM-associated tumours from sporadic tumours.Assessment of the contribution of inherited factors such as SNPs of telomere length on the risk of cancer was performed on 284 HetAT individuals and 174 non-HetAT individuals belonging to 103 A-T families. We showed that HetAT individuals have longer telomeres than their non-HetAT counterparts (p=0.0008). However, we found that telomere length was not associated with cancer risk in our study population. The SNP rs9257445 (ZNF311), which is associated with telomere length in HetAT participants, was not associated with cancer risk. Conversely, SNPs rs6060627 (BCL2L1) and rs2380205 (ANKRD16) modified cancer risk in HetAT and non-HetAT women.Pathology review of 41 ATM-associated breast tumours revealed that these tumours mostly belonged to luminal B molecular subtype. The molecular characterization of 23 ATM-associated tumours did not revealed the BRCAness profile associated with Large-Scale State Transitions. However, we found that ATM tumours were mostly tetraploïd and observed loss of heterozygosity at 11q22-23 in the majority of the tumours and loss of ATM wild type allele. Moreover, copy number losses at loci 13q14.11-q14.3, 21p11.2-p11.1 and 22q11.23 appeared to be specific of ATM tumours.Altogether, this project allowed to better characterize the genetic background of the CoF-AT participants and to highlight biomarkers of ATM breast tumours.