Potentiel thérapeutique de neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches embryonnaires de souris dans un modèle murin de la maladie de Parkinson

Therapeutical potential of mouse embryonic stem cells-derived dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease

• Auteur / Autrice : Sandie Brisson
• Direction : Afsaneh Gaillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation thérapeutique, santé publique
• Date : Soutenance le 19/12/2017
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers ; 2012-....) - Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques / LNEC
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Muller
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Afsaneh Gaillard, Sylvie Chalon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stephen B. Dunnett, Sylvia Soares

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dopamine

Souris

Cellules souches

Thérapeutique cellulaire

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Transplantation

Cellules souches

Neurones dopaminergiques

Lmx1a

Souris

Parkinson's disease

Transplantation

Stem cells

Dopaminergic neurons

Lmx1a

Mouse

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée essentiellement par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire parse compacte (SNpc) qui innervent le striatum et contrôlent les mouvements volontaires. Une des approches thérapeutiques de la MP est la transplantation ectopique de précurseurs DA fœtaux issus du mésencéphale ventral (MV) dans le striatum. Il est peu probable que la transplantation des neurones DA du MV humain devienne un traitement de routine de la MP en raison de problèmes d’approvisionnement et de standardisation de tissus pour la transplantation. L’avenir de ces greffes dépend donc de l’obtention de sources alternatives de tissus. L’objectif de ce projet est d’obtenir des neurones DA issus de cellules souches embryonnaires de souris et d’évaluer leur potentiel thérapeutique en les greffant dans le striatum ou la SN dans un modèle murin de la MP. Afin d’augmenter le nombre de neurones DA du type nigral, l’expression de LMX1A, un facteur de transcription jouant un rôle clé dans le développement embryonnaire des progéniteurs des neurones DA du MV, a été forcée. Nous avons montré que, in vitro, LMX1A induit une augmentation de précurseurs et de neurones DA du type nigral. Après transplantation dans la SN ou le striatum, les cellules survivent, expriment des marqueurs de neurones DA du type nigral et projettent vers le striatum. L’expression forcée de LMX1A semble augmenter, in vivo, la proportion de neurones DA matures responsables d’une réduction des déficits moteurs après transplantation dans le striatum.

Parkinson’s disease (PD) is mainly characterised by the progressive loss of the dopaminergic (DA) neurons of the subtantia nigra pars compacta (SNpc) that are innervating the striatum and controlling voluntary movements. One of the therapeutical strategies of PD is the ectopic transplant of fetal DA precursors from the ventral mesencephalon (VM) into the striatum. It is unlikely that transplant of human DA neurons of the VM become a routine treatment for PD due to supply and tissues standardization problems for the transplant. The future of these transplants thus depends on the obtaining of alternative tissue sources. The aim of this project is to obtain DA neurons derived from mouse embryonic stem cells and to evaluate their therapeutical potential grafting them into the striatum or the SNpc in a mouse model of PD. In order to increase the number of DA neurons of the nigral subtype, the expression of LMX1A, a transcription factor playing a key role in the embryonic development of MV DA neuronal progenitors, was forced. We have shown that, in vitro, LMX1A induces an increase of nigral precursors and neurons. After transplantation into the SN or the striatum, the cells survive, express markers of DA neurons of the nigral subtype and project towards the striatum. The forced expression of LMX1A seems to increase, in vivo, the proportion of mature DA neurons responsible for reducing the motor deficits after transplantation into the striatum.