Immunothérapie du cancer par administration d’anticorps monoclonaux anti-HVEM ou anti-ICOS chez la souris humanisée : potentiel thérapeutique et effets immunologiques

Immunotherapy of cancer by administration of anti-HVEM or anti-ICOS monoclonal antibodies in humanized mice : therapeutic potential and immunological effects

• Auteur / Autrice : Simon Brunel
• Direction : Gilles Marodon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 05/09/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Aucouturier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Caroline Dieu-Nosjean, Daniel Olive
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadège Bercovici, Jean-Baptiste Latouche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris transgéniques

Anticorps monoclonaux

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

HVEM

BTLA

Cancer

Anticorps monoclonal

Immunothérapie

Souris humanisée

HVEM/BTLA

Immunotherapy

Monoclonal antibodies

Résumé

Un nouveau couple de récepteurs de co-signalisation (BTLA/HVEM) a récemment été proposé comme un acteur important dans l’échappement tumoral. L'expression d’HVEM a été identifiée dans la plupart des cancers. Son niveau expression est inversement corrélé avec la survie des patients. L'expression d’HVEM par des cellules tumorales pourrait inhiber la réponse immunitaire à travers BTLA exprimé par les lymphocytes T.Ainsi, dans notre travail, des anticorps monoclonaux (mAb) ciblant HVEM ont été évalués dans un modèle de souris NSG greffées avec des lymphocytes T et des tumeurs humaines. Nous avons tout d’abord caractérisé un clone anti-HVEM avec une forte affinité in vitro. Le clone choisi pour notre étude a montré sa capacité à favoriser l’activation des lymphocytes T humains in vivo, attesté par une aggravation des symptômes et de la mortalité associée au transfert de PBMC humains chez la souris. L’effet anti tumoral observé en l’absence de transfert adoptif était renforcé en présence de lymphocytes T, suggérant un effet additif de l’anticorps sur la tumeur et les lymphocytes T. Une diminution des lymphocytes T régulateurs et une augmentation de la prolifération des lymphocytes T CD8+ dans la tumeur était parfois associée à ce retard de croissance.En reproduisant un environnement partiellement humain chez la souris NSG, nous avons pu évaluer l'effet thérapeutique d’un mAb anti-HVEM dans le développement de deux types de tumeurs humaines et son impact sur le système immunitaire humain. Nos résultats indiquent qu’HVEM, de par son expression par la tumeur et les lymphocytes T, pourrait être une piste judicieuse pour l’immunothérapie du cancer.

A new pair of co-signaling receptors (BTLA / HVEM) has recently been proposed as an important actor in tumor escapement. HVEM expression has been identified in wild type of cancers. Its expression level is inversely correlated with patient survival. Expression of HVEM by tumor cells could inhibit the immune response through BTLA expressed by T lymphocytes.Thus, in our work, monoclonal antibodies (mAb) targeting HVEM were evaluated in a model of NSG mice grafted with human T cells and tumors. We first characterized an anti-HVEM clone with high affinity in vitro. The clone selected for our study showed its ability to promote activation of human T lymphocytes in vivo as evidenced by worsening symptoms and mortality associated with human PBMC transfer in mice. The anti-tumor effect observed in the absence of adoptive transfer was enhanced in the presence of T lymphocytes, suggesting an additive effect of the antibody on the tumor and T lymphocytes. A decrease in regulatory T lymphocytes and an increase in the proliferation of CD8 + T lymphocytes in the tumor was sometimes associated with this growth retardation.By reproducing a partially human environment in NSG mice, we were able to evaluate the therapeutic effect of an anti-HVEM mAb in the development of two types of human tumors and its impact on the human immune system. Our results indicate that HVEM, by its expression by the tumor and the T lymphocytes, could be a judicious track for the immunotherapy of the cancer.