Identification de variants génétiques associés à la thrombose veineuse

Identification of genetic variants associated with venous thrombosis

• Auteur / Autrice : Pierre Suchon
• Direction : Pierre-Emmanuel Morange, David-Alexandre Trégouët
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Pathologie vasculaire et nutrition
• Date : Soutenance le 18/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Alessi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Christine Alessi, Joseph Emmerich, Yves Gruel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joseph Emmerich, Yves Gruel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thrombose veineuse

Déficit en protéine S

Prédisposition génétique à une maladie

Prothrombine

Thromboembolisme veineux

Mots clés libres

Maladie thromboembolique veineuse

Venous thromboembolism

Résumé

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) résulte de l’interaction entre des facteurs environnementaux et génétiques. Cinq anomalies constitutionnelles constituent le bilan de thrombophilie (BT) : les déficits en AT, PC et PS, le facteur V Leiden et la mutation de la prothrombine. Seule la moitié des déficits « présumés » en PS trouvent une explication moléculaire. Dans le premier article, seuls les patients présentant une mutation délétère du gène de la PS (PROS1) étaient à risque de MTEV. Seuls des taux <30%, permettaient de dépister les mutations délétères. La mutation Heerlen située sur PROS1 est réputée neutre. Dans le second article, la mutation Heerlen était associée à un risque de MTEV de 6,57. De récentes études ont identifié une trentaine de polymorphismes associés à la MTEV. Cependant, leur impact dans les familles présentant un facteur biologique de risque est méconnu. De même, l’impact de facteurs environnementaux tels que l’obésité et le tabagisme est mal évalué dans ces familles. Dans le troisième article, la prise en compte de 5 facteurs de risque fréquents à effet faible (obésité, tabac, groupe sanguin et deux polymorphismes situés sur F11 et FGG) en complément du dépistage de l’anomalie familiale permettait de mieux caractériser le risque individuel. Nous avons testé la même stratégie dans une population spécifique de femmes sous contraceptifs oraux combinés (4ème article). Trois facteurs de risque fréquents (groupe sanguin, obésité et un polymorphisme de F11) étaient associés à un OR de 13 lorsqu’ils étaient combinés. Au total, la prise en compte de facteurs de risque fréquents à effet faible, permettait une meilleure évaluation du risque individuel.

Venous thromboembolism (VT) results from the interaction between environmental and genetic factors. Five inherited hemostatic defects are part of the thrombophilia screening (TS): AT, PC and PS deficiencies, factor V Leiden and prothrombin mutation. A molecular defect is identified in only half of assumed PS deficiencies. In the first article, only detrimental mutations (DM) located on PROS1 (PS gene) increased VT risk. Only free PS levels below 30% enabled the identification of DM. PS Heerlen mutation located within PROS1 has been considered neutral for a long time. In the second article, the association between PS Heerlen and VT has been tested in a sample of 4173 patients with VT history and 5970 healthy individuals. PS Heerlen was associated with a 6.57 increased risk of VT. Recent genome wide association studies identified nearly 30 polymorphisms associated with VT. However, the impact of such polymorphisms in families with known defects is uncertain. We therefore tested in a third article the association between 11 selected polymorphisms, obesity, smoking and VT in 651 families with known thrombophilia. Considering 5 common risk factors (obesity, smoking, ABO blood group, two polymorphisms located on FGG and F11) together with the TS resulted in a better assessment of VT risk in individuals from families with thrombophilia. We then applied the same strategy in a sample of women using combined oral contraceptives. Three common risk factors (non-O blood groups, obesity and a polymorphism located on F11), when combined, were associated with a 13 OR. In conclusion, considering common risk factors improved the individual assessment of VT risk.