Etude du rôle du récepteur des androgènes dans le cancer du sein apocrine moléculaire

Study of the androgen receptor in molecular apocrine breast cancer

• Auteur / Autrice : Marc Barritault
• Direction : Patricia de Cremoux, Jacqueline Lehmann-Che
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance le 19/09/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Bertheau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia de Cremoux, Jacqueline Lehmann-Che, Philippe Bertheau, Yves Allory, William Jacot, Ivan Bièche, Pierre-Jean Lamy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Allory, William Jacot

Mots clés

Mots clés contrôlés

biosynthèse

Protéines tumorales

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

Récepteurs aux androgènes

Thérapie moléculaire ciblée

Lignées cellulaires

Antiandrogènes

Tumeurs apocrines moléculaires

Mots clés libres

Bicalutamide

Enzalutamide

Dihydrotestostérone

Bicalutamide

Enzalutamide

Dihydrotestosterone

Résumé

Les cancers du sein hormono-indépendants et HER2 non amplifiés, dites triples négatives (TN), représentent 30 % des tumeurs du sein. Elles sont de mauvais pronostic et ne bénéficient pas actuellement de thérapeutiques ciblées.Les tumeurs du sein apocrine moléculaire (AM) sont des tumeurs qui se caractérisent par l’absence de récepteurs hormonaux et la présence du récepteur aux androgènes (RA) dont la voie de signalisation est activée. Dans 50 % des cas elles sont HER2 négatives, et entrent alors dans la catégorie des TN.Le rôle de cette signalisation androgénique est mal connu. Cependant elle apparait comme une cible thérapeutique intéressante dans ce groupe de tumeur ne bénéficiant pas des thérapies ciblées. De plus peu de modèles précliniques représentatifs des tumeurs AM ont été publiés.Dans ce projet nous avons exploré le RA et sa signalisation à partir de modèles de lignées cellulaires.Nous avons d’abord caractérisé ces modèles sur le plan mutationnel en séquençant le RA et en recherchant des altérations moléculaires dans les voies de signalisation des récepteurs hormonaux et des facteurs de croissance puis sur le plan transcritpomique en vérifiant la présence d’une signature AM moléculaire et en recherchant des variants d’épissage du RA.Nous avons ensuite pu mettre en évidence une régulation de la prolifération et de la clonogénicité de ces lignées après blocage du RA et de sa voie de signalisation par invalidation de son expression par siRNA.Nous avons finalement pu vérifier dans plusieurs de ces modèles qu’un traitement par différents agonistes et antagonistes ciblant le RA permettait de moduler la prolifération et l’expression des gènes cibles du RA.

Hormone-independent and non-amplified HER2 breast cancers, or triple negative (TN), represent 30% of breast tumors. They have a poor prognosis and do not currently benefit from targeted therapies.Molecular apocrine (MA) breast cancers are characterized by the absence of hormone receptors and the presence of the androgen receptor (AR) which signaling pathway is activated. In 50% of cases they are HER2 negative, and then fall into the category of TN.The role of the androgen signaling is poorly understood. However the AR appears as an attractive therapeutic target in this group of tumors without targeted therapies. Moreover few preclinical models of MA have been published.In this project we explored the AR and its signaling in cell lines models.We first characterized these models on the mutational level by sequencing the AR and seeking molecular alterations in the signaling pathways of hormone receptors and growth factors. Then on the transcritpomique level by checking the presence of a molecular MA signature and seeking the AR splice variants.We then could highlight a regulation of cell proliferation and clonogenicity in these cell lines by blocking the AR and its signaling pathway with siRNAs.We were finally able to check in several of these models that treatment with different agonists and antagonists targeting the AR allowed to modulate cell proliferation and the expression of AR target genes.