Nouveaux rôles des progéniteurs érythoïdes et du globule rouge dans la physiopathologie de la maladie de Gaucher

New roles of erythoid progenitors and red blood cells in the pathophysiology of Gaucher disease

• Auteur / Autrice : Reihani Niloofar
• Direction : Caroline Le Van Kim, Mélanie Franco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, biologie structurale, pathologies, biothérapies
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Loïc Garçon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadia Belmatoug, Mélanie Franco
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Gabriel Berger, Naomi Taylor

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie cellulaire

Érythrocytes

Maladie de Gaucher

Érythropoïèse

Physiopathologie

Cytologie

Érythrocytes

Gaucher, Maladie de

Érythropoïèse

Résumé

La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique rare due à un déficit de l'enzyme Glucocérébrosidase qui entraine une altération du métabolisme des glucosphingolipides et leur accumulation dans les monocytes/macrophages. Les atteintes viscérales, osseuses et hématologiques sont les symptômes principaux de la MG. L'étude des paramètres hématologiques des patients anémiés montre qu'ils présentent i) un nombre de réticulocyte circulant non-adapté au degré de l'anémie, ii) une concentration élevée de l'Erythropoïétine et du Growth differentiation factor-15, iii) mais ne présentent aucun indice plasmatique lié à une hémolyse. Ces données suggèrent une origine centrale de l'anémie dans la MG. Les expériences d'érythropoïèse in vitro réalisées à partir de CD34+ issus de patients atteints de la MG ont révélé une accélération de la différenciation érythroïde comparé aux contrôles. Cette dysérythropoïèse est observée en présence, mais aussi en l'absence des macrophages, suggérant une anomalie intrinsèque aux progéniteurs érythroïdes Gaucher. Les précédents travaux du laboratoire ont montré que les globules rouges (GR) des patients atteints de la MG possèdent des propriétés anormales. L'étude de l'effet du traitement par enzymothérapie de substitution (ERT) sur ces propriétés a montré que l'ERT normalise les anomalies morphologiques et celles liées à la déformabilité des GR. En revanche l'ERT n'a pas d'effet sur l'adhérence et l'agrégation des GR. Ces propriétés étant essentielles à la circulation normale des GR, nos résultats suggèrent une implication des GR dans les phénomènes de vaso-occlusion et d'infarctus osseux dans la MG qui persistent parfois malgré l'ERT.

Gaucher disease (GD) is an inherited rare disease caused by P-Glucocerebrosidase deficiency, leading to glycosphingolipid accumulation in cells of the mononuclear-macrophage lineage. Visceral enlargement, bone involvement, thrombocytopenia and mild anemia are the major manifestations of GD. We investigated the hematological characteristics of GD patients. We did not find any index related to hemolysis but some features of anemia with a central origin were evidenced. Lndeed, anemic patients exhibit low reticulocyte counts than expected, despite elevated erythropoietin, Growth differentiation factor-15 and soluble Transferrine receptor's levels (markers of ineffective erythropoiesis) in plasma. In vitro erythropoiesis experiences from peripheral CD34+ cells revealed an accelerated differentiation of erythroid progenitors in GD patients when experiments were performed with, but even without macrophages (MP), suggesting an inherent defect in erythroid progenitors. Our previous studies demonstrated red blond cells (RBC) abnormalities in GD. We studied the effects of enzyme replacement therapy (ERT) on RBC abnormalities. We showed that ERT normalized morphological and deformability defects of GD RBC but not their adherence and aggregation properties. These results suggested a role of RBCs in vaso-occlusion crises and bone infarcts in GD and could explain the persistence of these symptoms in some treated patients. These experiments demonstrate an anemia with central defect and the dyserythropoiesis independently of MP defects in GD. They confirm RBC abnormalities, in part normalized by the ERT and highlight the role of the erythroid compartment in the physiopathology of GD.