Identification of the activities of the antiviral innate immune sensor STING in CD4+ T lymphocytes

par Silvia Cerboni

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Nicolas Manel.

Soutenue le 21-11-2016

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Immunité et cancer (laboratoire) .

Le président du jury était Robert Weil.

Le jury était composé de Nicolas Manel, Robert Weil, Oliver Fackler, Vassili Soumelis, Damien Arnoult.

Les rapporteurs étaient Robert Weil, Oliver Fackler.


  • Résumé

    Le corps humain est quotidiennement exposé à de nombreux micro-organismes et le système immunitaire est responsable du maintien de son intégrité. Suite à une infection, le système immunitaire inné déclenche une réponse rapide, non spécifique à l’agent pathogène, et amorce le système immunitaire adaptatif qui lui permet de contenir et d’éliminer spécifiquement le pathogène. Tous les virus et de nombreuses bactéries entrent dans le cytosol des cellules hôtes et commencent à se répliquer. Bien que les acides nucléiques possèdent une structure universelle, l’ADN du soi est présent dans les noyaux et les mitochondries. L’accumulation d’ADN dans le cytosol va déclencher une puissante réponse antivirale innée. Celle-ci a lieu après l’activation de la voie de signalisation cGAS-STING qui conduit à la production de d’interféron de type I et de cytokines pro-inflammatoires dues respectivement à l’activation des facteurs de transcription IRF-3 et NF-kB. De récentes découvertes ont montré que le VIH-1 échappe efficacement à l’infection et à la détection par les cellules dendritiques myéloïdes (DCs) dans le cytosol, tandis que l’ADN du VIH-2 est détectée via la voie cGAS-STING dans les DCs, induisant leur maturation. La maturation des DCs par la détection de VIH-2 induit potentiellement des réponses immunes adaptatives et pourrait contribuer au contrôle antiviral des patients infectés par VIH-2. Toutefois, comment la détection immunitaire du VIH-2 par les DCs module la susceptibilité des lymphocytes T CD4 naïfs à l’infection par VIH et leur profil effecteur auxiliaire n’est toujours pas connus. Pour répondre à ces questions, nous avons développé un modèle in-vitro de lymphocytes T CD4+ naïfs co-cultivés avec des cellules dendritiques préalablement exposées à VIH-1 ou VIH-2, ou d’autres stimuli de contrôle. Nous avons montré que la détection de VIH-2 par les cellules dendritiques conduisait à l’acquisition partielle d’une résistance à l’infection dans les lymphocytes CD4+ naïfs. Cette résistance est liée à l’induction de gènes stimulés par l’interféron. Nous avons montré que le profil TVIH-2 est caractérisé par la production d’IFNγ rappelant le profil des lymphocytes T auxiliaires de type 1 (Th1). Nous avons généré les profils d’expression géniques correspondant par micropuces. Nous avons réalisé une analyse exploratoire sur les différences d’expression des gènes à partir des micropuces et nous avons produit une liste de gènes candidats comme facteurs de résistance dans les lymphocytes T CD4+. Bien que le rôle de STING dans l’immunité innée et les voies de signalisation ait été largement décrit, son implication dans l’immunité adaptative reste inconnue. Dans de précédentes études, une nouvelle mutation de gain de fonction a été identifiée dans le gène codant pour STING dans une famille caucasienne non-consanguine. Le mutant constitutivement actif STING-V155M, est localisé de façon permanente dans l’appareil de Golgi et active la voie STING-TBK1-IRF3. Les patients porteurs de cette mutation présentent une signature IFN de type 1 dans leur sérum. L’analyse des paramètres cliniques de ces patients montre une diminution de leurs lymphocytes T mémoires et une augmentation de leur fraction des lymphocytes T naïfs par rapport aux sujets contrôles. Pour évaluer l’activité de STING dans les lymphocytes, nous avons développé un modèle in vitro de lymphocytes T CD4+ transduits avec STING WT ou d’autres mutants de STING. Nous avons démontré que STING induit une activité antiproliférative des lymphocytes T CD4+. Cette activité est indépendante du recrutement de TBK1, IRF3 et de l’action de l’IFN de type I, mais il active les DCs. En outre, cet effet antiprolifératif des cellules par STING est dépendant de sa localisation au Golgi et induit des erreurs lors de la mitose. En conclusion, nos découvertes révèlent l’activité intrinsèque antiproliférative d’un senseur innée dans des cellules appartenant au système immunitaire adaptatif. (...)


  • Résumé

    No abstract

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