Caractérisation des bases moléculaires dans l'activation des macrophages induite par un rayonnement ionisant

Characterization of Molecular Mechanisms in Ionizing Radiation-Induced Macrophage Activation

• Auteur / Autrice : Qiuji Wu
• Direction : Jean-Luc Perfettini, Eric Deutsch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/09/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie moléculaire et innovation thérapeutique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Éric Solary
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Perfettini, Eric Deutsch, Éric Solary, François Paris, François Ghiringhelli, Filippo Rosselli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Paris, François Ghiringhelli

Mots clés

Mots clés contrôlés

NADPH oxidase

Protéines mutées dans l'ataxie-télangiectasie

Altération de l'ADN

Espèces réactives de l'oxygène

Macrophages -- Activation

Rayonnements ionisants

Mots clés libres

Rayonnements ionisants

Activation des macrophages

Protéine X

Réponse tumorale

Ionizing radiation

Macrophage activation

X protein

Tumour response

Résumé

Macrophages associés aux tumeurs (TAMs) sont étroitement liés à l'initiation et la croissance tumorale, l'angiogenèse, l'invasion et les métastases tumorale, la résistance au traitement anti-cancéreux et sont associées à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers. La radiothérapie est un des traitements les plus importants antitumoraux et a été montré pour pouvoir moduler les fonctions TAMs. Cependant, les mécanismes moléculaires dans l'activation des macrophages induite par irradiation sont largement inconnues. Dans cette étude, nous avons démontré que les rayonnements ionisants (IR) induit une activation des macrophages de type M1 in vitro et in vivo, qui est associée à une inhibition de la croissance tumorale induite par IR. Nous révélons que la protéine X induit par IR est essentiels dans le déclenchement de l'activation des macrophages. Nous confirmons l'importance de ces résultats en montrant que la sur-expression de la protéine X est liée à une augmentation des macrophages de type M1 chez les patients rectales suivants radiothérapie néo-adjuvante. L'accumulation des macrophages de type M1 est associée à une réponse antitumorale améliorée. Ce travail dévoile des rôles importants de la protéine X dans l'activation des macrophages IR-induite et constitue une base pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie par modulation de l'activation des macrophages.

Tumour-associated macrophages (TAMs) are closely related to tumour initiation and growth, angiogenesis, tumour invasion and metastasis, anti-cancer treatment resistance and are associated with poor prognosis in many cancers. Radiotherapy is among the most important anti-tumour therapies and has been shown to modulate TAMs functions. However, molecular mechanisms underlying irradiation-induced macrophage activation are largely unknown. In this study, we demonstrated that ionizing radiation (IR) induces macrophage M1 activation both in vitro and in vivo, which is associated with IR-induced tumour growth inhibition. We reveal that IR-induced X protein is critical in triggering macrophage activation. We confirm the significance of these findings by showing that up-regulation of X protein is related with increased M1 macrophages infiltration in rectal patients following neo-adjuvant radiotherapy. Accumulation of M1 macrophages is associated with an improved anti-tumour response. This work unveils important roles of X protein in IR-induced macrophages activation and provides basis for the development of new therapeutic strategies to enhance radiotherapy efficacy through modulating macrophage activation.