Synthèse d'agents de contraste oligosaccharidiques pour l'IRM

par Anaïs Biscotti

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Géraldine Gouhier et de François Estour.

Les rapporteurs étaient Matthieu Sollogoub, Franck Kober.


  • Résumé

    La synthèse de nouveaux agents de contraste pour l'IRM est décrite dans ce manuscrit. Sept ligands carboxylates avaient été précédemment introduits sur la face primaire de la β-cyclodextrine perméthylée poue chélater le Gd(III). L'influence positive des groupements hydroxyles de la cyclodextrine sur le signal IRM avait pu être démontrée. Une nouvelle voie de synthèse a alors été développée afin d'accéder à de plus grandes quantités d'agent de contraste pour effectuer des analyses potentiométriques et des tests in vivo sur petit animal. L'étude IRM a été focalisée sur la zone cardiaque de la souris, et a permis d'obtenir des résultats prometteurs sur le plan du contraste de l'image. Cependant, bien qu'aucune toxicité directe n'ait été observée, la trop faible constante de stabilité calculée du complexe métallique nous a amené à poursuivre l'étude sur une nouvelle série de composés oligosaccharidiques afin de déterminer précisément la contribution réelle de la sphère d'hydratation secondaire de la cyclodextrine. Ainsi, le ligand DOTA utilisé cliniquement a été introduit sur la β-cyclodextrine native et certains de ses dérivés par monosubstitution de la structure oligosaccharidique. L'efficacité des produits obtenus en imagerie a été comparée à un dérivé témoin ne présentant pas de sphère d'hydratation interne. Les études relaxométriques ont confirmé une influence des fonctions hydroxyles sur les mesures de relaxivité, mais la contribution exacte de la seconde sphère n'a pas pu être mesurée. Afin d'optimiser l'influence du macrocycle sur les valeurs de relaxivité en maintenant le lanthanide dans l'axe de la cavité, une nouvelle voie de synthèse a été initiée pour produire le ligand azoté par disubstitution d'un hydroxyle sur chacune des unités A et D d'une α-cyclodextrine.

  • Titre traduit

    Synthesis of new oligosaccharidics contrast agents for MRI


  • Résumé

    The synthesis of new MRI contrast agents based on cyclodextrins was reported. Seven carboxylates ligands have been introduced on the primary face of the macrocycle to chelate Gd(III). The positive influence of the hydroxyl groups on MRI signal has been proed. An efficient synthetic scale-up was then performed in order to carry out potentiometric studies and in vivo MRI analysis. The MRI study was focused on mice's cardiac zones, and revealed promising results as contrast product. However, the weak stability constant of the metallic complex led to introduce the DOTA ligand, daily used for clinical MRI diagnosis, by monosubstitution of the native β-cyclodextrin or its derivatives in order to determine the contribution of the second coordination sphere of cyclodextrin. The efficiency of these new conjugates was evaluated by comparing with that of a compound having no inner sphere. Relaxemetric studies were performed and proved the influence of the hydroxyl groups on the relaxivity measurements. Nevertheless, the exact effect of the second sphere could not be measured. To improve the influence of the macrocycle on relaxivity values by maintaining the lantanide in the cavity axis, a new synthetic strategy was started to introduce the nitrogen ligand on one primary hydroxyl of both A and D units of α-cyclodextrin.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (234 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 136 références

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 16/ROUE/S047
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