Élaboration de nano-formulations innovantes pour le traitement topique du psoriasis et évaluation de l'inhibition de la voie JAK/STAT sur un modèle murin de psoriasis induit

Design of innovative nanoformulations for topical treatment of psoriasis and evaluation of JAK/STAT pathway inhibition in a mouse model of induced psoriasis

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Boisgard
• Direction : Bernard Verrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules. Pharmacologie. Thérapeutique
• Date : Soutenance le 07/12/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biologie tissulaire et d'ingénierie thérapeutique (Lyon ; 2013-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Roselyne Boulieu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Hüe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Pierre Benoît, Yogeshvar N. Kalia, Thomas Trimaille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Psoriasis

Lactique, Acide

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Poly(acide lactique)

Psoriasis

Développement galénique

Souris

Imiquimod

Nanoparticles

Poly(lactic acid)

Psoriasis

Galenics

Mice

Imiquimod

Résumé

Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique affectant 2 à 3 % de la population européenne. Les cytokines pro-inflammatoires ont un rôle crucial dans la pathogénèse du psoriasis. Parmi les voies de signalisation cytokinique, l'étude de la voie JAK/STAT a conduit au développement de traitements systémiques efficaces. Cependant, les essais cliniques évaluant les inhibiteurs JAK/STAT impliquent en grande majorité des administrations orales, la voie topique restant marginale. Le développement de formulations innovantes pour application topique contenant des inhibiteurs JAK/STAT semble être une stratégie prometteuse dans le cadre du psoriasis. Les nanoparticules de poly(acide lactique) (NP PLA) développées au laboratoire ont été étudiées pour la délivrance topique de principes actifs. Ce sont des vecteurs efficaces, qui s'accumulent dans les follicules pileux. De plus, l'encapsulation d'actifs dans des NP PLA permet une libération spécifique au niveau du site d'action, et donc une réduction de la toxicité. L'objectif de ce travail est d'élaborer des formulations semi-solides de NP PLA contenant un inhibiteur JAK/STAT pour le traitement topique du psoriasis, tout en caractérisant un modèle in vivo de psoriasis induit par applications d'Imiquimod. Cette caractérisation des lésions psoriasiformes permettra l'évaluation in vivo des nanoformulations topiques contenant des inhibiteurs JAK/STAT. Cinq formulations ont été élaborées puis caractérisées afin de répondre aux attentes galéniques pour une application topique. L'intégrité des NP PLA a été vérifiée, et la pénétration/perméation de molécules modèles à travers de la peau de souris inflammée a été évaluée

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease, affecting 2 to 3 % of European population. Inflammatory cytokines play a crucial role in the pathogenesis of psoriasis. Among cytokines signaling pathways, JAK/STAT pathway has been widely investigated, leading to the development of efficient systemic agents. However, current clinical trials evaluating JAK/Sat inhibitors mainly involve oral administrations, with few investigations on topical route. Developing innovative drug delivery systems for topical application of JAK/STAT inhibitors seems a promising strategy for psoriasis treatment. Poly(lactic acid) nanoparticles (PLA NPs) developed in the laboratory have been widely investigated for topical drug delivery and are efficient carriers for local dermatotherapy, especially through hair follicles. Moreover, drug encapsulation in PLA NPs for topical delivery allows a specific delivery to the site of action, and thus a decreased toxicity.The aim of this work was to elaborate semi-solid formulations of PLA NPs containing JAK/STAT inhibitors for topical treatment of psoriasis, while characterizing an in vivo model of Imiquimod-induced psoriasis in mice. This characterization of psoriasis-like skin lesions in Imiquimod treated mice provided key tools for in vivo evaluation of topical nanoformulations containing JAK/STAT inhibitors. Five formulations have been developed and then characterized in order to meet galenic criteria for topical drug administration. PLA NPs integrity was assessed, and penetration/permeation profiles of model dugs through inflamed mice skin were determined