Élaboration et optimisation de nouvelles approches therapeutiques contre HTLV-1

Development and optimization of new therapeutic approaches against HTLV-1

• Auteur / Autrice : Dimitri Jean-Baptiste
• Direction : Raymond Césaire, Jean-Marie Péloponèse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 16/12/2016
• Etablissement(s) : Antilles
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Milieu insulaire tropical à risques : protection, valorisation , santé et développement (Pointe-à-Pitre)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Gros
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Gros, Laurence Briant, Laurent Chaloin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Briant, Laurent Chaloin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infections à HTLV-1

HTLV-1 (virus)

Mots clés libres

HTLV-1

Résumé

Le rétrovirus HTLV-1 est l'agent étiologique d'une lymphoprolifération maligne, la leucémie T de l'adulte (ATL) et d'une neuromyélopathie chronique, la paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV-I (TSP/HAM). Bien que la plupart des personnes infectées restent asymptomatiques tout au long de leur vie, 5% des personnes infectées développeront l'une ou l'autre de ces deux maladies pour lesquelles aucun traitement n'est connu. La pathogenèse du rétrovirus est due à l'action pléïotropique des protéines virales régulatrices Tax et HBZ. Elles organisent une dérégulation des voies de signalisation cellulaires qui permettent l'expansion clonale des cellules infectées et la réplication de l'information provirale in fine. En tant que rétrovirus complexe, HTLV-1 est capable de réguler sa propre expression via le rétrocontrôle négatif de HBZ sur les gènes contrôlés par le 5'LTR et la séquestration des facteurs se liant à Tax pour la transactivation du promoteur viral. Ce mécanisme permet l'échappement du virus à la surveillance du système immunitaire et la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques.HBZ est détectée de façon systématique dans les cellules ATL et son rôle dans la pathogenèse est renforcé par de nouvelles découvertes. Une étude réalisée précédemment par l'équipe, montre que l'expression de HBZ dépend du recrutement de la protéine JunD sur le promoteur viral anti-sens. HBZ et JunD favorisent une prolifération modérée des cellules ATL et l’altération des mécanismes suppresseurs de tumeurs. La prolifération des lymphocytes T CD4+ infectés représente le dénominateur commun entre les deux maladies associées au HTLV-1.

The HTLV-1 retrovirus is the causative agent of malignant lymphoproliferation, adult T-cell leukemia (ATL) and chronic neuromyelopathy, tropical spastic paraparesis or HTLV-I associated myelopathy (TSP / HAM). Although most infected people remain asymptomatic throughout their lives, 5% of those infected will develop either of these diseases for which no treatment is known. The pathogenesis of the retrovirus is due to the pleiotropic action of the regulatory viral proteins Tax and HBZ. They organize a deregulation of the cell signaling pathways which allow the clonal expansion of the infected cells and the replication of the proviral information in fine. As a complex retrovirus, HTLV-1 is able to regulate its own expression via the negative feedback of HBZ on the 5'LTR-controlled genes and the sequestration of the Tax-binding factors for the transactivation of the viral promoter. This mechanism allows the escape of the virus to monitor the immune system and the destruction of cells infected with cytotoxic T lymphocytes.