Etude clinique et génétique des anomalies du corps calleux chez le foetus

Clinical and genetic analysis of corpus callosum anomalies in fetuses

• Auteur / Autrice : Caroline Alby-Averseng
• Direction : Tania Attié-Bitach
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 16/10/2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagine - Institut des maladies génétiques
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Michel Vekemans
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tania Attié-Bitach, Michel Vekemans, Damien Sanlaville, Sonia Garel, Laurent Salomon, Sylvie Odent, Jean-Marie Jouannic
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Damien Sanlaville, Sonia Garel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polydactylie

Ontogenèse

Corps calleux

Mots clés libres

Génétique

Corps calleux

KIAA0586

Syndrome hydrolethalus

Côtes-courtes polydactylie type II et IV

Voie sonic hedgehog

Foetopathologie

Genetics

Ciliopathies

Corpus callosum

KIAA0586

Hydrolethalus syndrome

Short ribs polydactyly type II and type IV

Sonic hedgehog pathway

Fetalpathology

Résumé

Le corps calleux (CC) est la principale commissure cérébrale connectant les aires corticales homologues des deux hémisphères chez les vertébrés placentaires. Les malformations du corps calleux (MCC) représentent la malformation cérébrale la plus fréquente à la naissance et sont présentes chez 5% des individus avec anomalie neuro-développementale. Une meilleure connaissance de l’ontogenèse du corps calleux et de ses causes génétiques devrait permettre d’ouvrir la voie à des corrélations cliniques pour un meilleur conseil génétique. Cet aspect constitue probablement l’enjeu de la prochaine décennie concernant les foetus avec MCC. Le travail de thèse a porté sur 138 foetus avec MCC, pour lesquels nous avons fait un examen foeto-neuropathologique et une classification en plusieurs catégories. Au total, ce travail a permis : 1/le démantèlement des causes génétiques des MCC par une triple approche de CGH array, d’exome en trio et de panels ciblés, avec une augmentation considérable des causes identifiables de MCC au sein de cette cohorte, 2/ l’identification et la caractérisation fonctionnelle d’un nouveau gène de ciliopathie dans un phénotype extrême ; 3/ l’identification de 3 nouvelles mutations de ZBTB20, récemment identifié comme responsable du syndrome de Primrose, démontrant que ce syndrome est une cause fréquente de MCC et permettant une description clinico-radiologique plus précise. 4/ L’identification de plusieurs gènes candidats en cours de validation.

Corpus callosum is the main cerebral commissure connecting homologous cortical areas in placental mammals. Malformations of corpus callosum (MCC) are the most frequent brain malformation at birth and are present in 5% of patients with neurodevelopmental delay. A good knowledge of genetics of corpus callosum development should pave the way to better clinical correlations for a more accurate genetic counselling. This is the challenge of the next decade. This thesis concerns a cohort of 138 fetuses with MCCs, well classified on neuropathological examination. It allowed 1/ to unravel the genetic causes of MCC through a triple approach combining CGH array, whole exome and NGS panels sequencing, with a considerable increase in the number of causes of MCC identified ; 2/ identification of a new gene in an extreme ciliopathy phenotype; and 3/ identification of novel ZBTB20 mutations , a gene recently identified as responsible for Primrose syndrome, showing that this syndrome is frequent among MCCs and allowing a precise clinico-radiological description of the syndrome. 4/ Several new candidate genes are under study.