Implication et mode d'action de la cadhérine atypique Mucdhl dans la physiopathologie intestinale

Implication and mode of action of the atypical cadherin Mucdhl in intestinale physiopathology

• Auteur / Autrice : Mathilde Baranger
• Direction : Isabelle Gross
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 24/09/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Catherine-Laure Tomasetto
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine-Laure Tomasetto
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Van Seuningen, Frans M. Van Roy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mucines gastriques

Cadhérines

Marqueurs tumoraux

Homéostasie

Cancer colorectal

Mots clés libres

Cancer colorectal

Intestin

Épithélium

Métabolisme

Cadhérine

Mucdhl

Colorectal cancer

Intestine

Epithelium

Metabolism

Cadherin

Mucdhl

Résumé

Par sa fréquence et sa gravité, le cancer colorectal (CCR) demeure un problème de santé publique. Notre objectif global est de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l'homéostasie intestinale au travers de Mucdhl, une cadhérine atypique méconnue mais qui semble jouer un rôle très particulier dans l'épithélium intestinal et être impliquée dans les CCR. De manière intéressante, son expression semble fréquemment perdue dans les CCR, tandis que son maintien dans les cellules cancéreuses coliques diminue leur potentiel tumoral.Pour mieux appréhender le mode d'action de Mucdhl, une caractérisation fonctionnelle de son interaction avec β-caténine oncogénique a été réalisée et de nouveaux partenaires ont été identifiés dans les cellules intestinales. Afin de comprendre le rôle de Mucdhl dans la physiologie intestinale, encore inconnu à ce jour, un modèle murin déficient pour Mucdhl a été étudié. L'analyse des conséquences de la perte d'expression de Mucdhl indique qu'il est impliqué dans la structure et le fonctionnement de l'intestin chez la souris, mais également au niveau de processus métaboliques. De plus, cette perte d'expression de Mucdhl augmente la sensibilité des souris au développement de certaines tumeurs intestinales. Ces travaux ont donc permis de générer des informations inédites sur les fonctions physiopathologiques de Mucdhl, une cadhérine atypique encore mal connue, mais potentiellement impliquée dans les CCR.

Because of its frequency and severity, Colorectal Cancer (CRC) remains an important public health issue. Our objective is to understand mechanisms contributing to intestinal homeostasis through Mucdhl, a poorly characterized atypical cadherin that may play a unusual role in the intestinal , epithelium and be implicated in CRC. lnterestingly, its expression seems to be frequently reduced in CRC, while its retention in colon cancer cells decreases their tumorigenic potential.To better apprehend the mode of action of Mucdhl, a functional characterization of its interaction with oncogen,iç β-catenin was performed and new partners have been identified in intestinal cells.To understand the role of Mucdhl in intestinal physiology, mice genetically-invalidated at the Mucdhl locus were studied. Analysis of the consequences of Mucdhl loss of expression indicates that it is involved in the morphology and function of the mouse intestine, but also in metabolic processes. Moreover, Mucdhl loss of expression increases the sensibility of mice to the development of certain intestinal tumors. Thus, we generated new information on the physiopathological functions of Mucdhl, an intriguing atypical cadherin potentially involved in CRC.