Nouveaux aspects cellulaires et moléculaires du remodelage vasculaire pulmonaire dans l’HTAP

New cellular and molecular aspects of the vascular remodeling in PAH

• Auteur / Autrice : Benoît Ranchoux
• Direction : Sylvia Cohen-Kaminsky, Frédéric Perros
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 17/06/2015
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Humbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvia Cohen-Kaminsky, Frédéric Perros, Marc Humbert, Luc Mouthon, Rozenn Quarck, Sébastien Bonnet, Abdellatif Elm'Selmi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luc Mouthon, Rozenn Quarck

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nébivolol

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Médicaments de l'hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Hypertension artérielle pulmonaire

Maladie veino-occlusive pulmonaire

EndoMT

Cyclophosphamide

Agents alkylants

Nebivolol

Β-bloquants

Pulmonary arterial hypertension

Pulmonary veino-occlusive disease

EndoMT

Cyclophosphamide

Alkylating agents

Nebivolol

Β-blockers

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare caractérisée par un remodelage des artères pré-capillaires pulmonaires lié à une dysfonction des cellules endothéliales (CE) conduisant à une prolifération cellulaire vasculaire. Cette prolifération conduit à une obstruction progressive du lit artériel et à l’augmentation des résistances vasculaires. L’hypertension pulmonaire (HTP) qui en résulte provoque une hypertrophie du ventricule droit aboutissant à la défaillance cardiaque et à la mort du patient. Actuellement le seul recours possible est la transplantation pulmonaire. Les mécanismes responsables de ce remodelage vasculaire sont encore peu connus. Les premiers travaux présentés mettent en évidence in situ un nouveau mécanisme impliqué dans ce remodelage. Au cours de ce processus, appelé transition endothélio-mésenchymateuse (EndoMT), les CE se désolidarisent de l’endothélium vasculaire et envahissent l’espace sous endothélial. Ce mécanisme s’accompagne d’une perte progressive du phénotype endothélial et du gain d’un phénotype mésenchymateux invasif et proliférant. L’EndoMT est impliquée dans la formation des lésions intimale et plexiforme. L’inhibition de l’EndoMT a donné des résultats prometteurs dans des modèles in vivo et in vitro d’HTAP. Cette découverte ouvre une nouvelle voie pour le traitement de la maladie. Dans un second projet nous avons confirmé le lien suspecté entre les chimiothérapies et la maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP), une forme d’HTP touchant les veines et veinules pulmonaires. L’étude des cas rapportés de MVOP consécutive à une chimiothérapie indiquent une forte incidence des agents alkylants, notamment du cyclophosphamide (CP), sur le développement de la MVOP. L’exposition au CP a provoqué une HTP associée à des lésions post-capillaires chez 3 espèces animales (souris, rat et lapin) confirmant ce lien. Nous espérons que nos travaux aboutiront à une plus grande vigilance concernant cette complication rare et sévère de l’exposition aux agents alkylants. De plus, nos travaux in vivo ont permis de mettre au point le tout premier modèle expérimental de MVOP. Au cours du dernier projet présenté, nous avons démontré que le nebivolol, un β-bloquant (β1 antagoniste β2 et β3 agoniste ayant un effet vasodilatateur) de 3ème génération, permettait d’améliorer les paramètres hémodynamiques et morphologiques, ainsi que la dysfonction endothéliale, liés à l’HTAP dans les modèles in vivo et in vitro. Ces travaux suggèrent la nécessité de réévaluer les recommandations actuelles, basées sur l’étude de β-bloquants non spécifiques de 1ère génération, qui proscrivent leur utilisation dans l’HTAP. En revisitant plusieurs aspects du remodelage vasculaire, ma thèse contribue ainsi à l’innovation thérapeutique dans l’HTAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease characterized by a severe modeling of the precapillary pulmonary arteries related to an endothelial cells (EC) dysfunction leading to vascular cell proliferation. This proliferation leads to a progressive obstruction of the distal pulmonary arterial bed and increases pulmonary vascular resistance. The resulting pulmonary hypertension (PH) leads to a progressive right ventricular hypertrophy, and subsequent right heart failure and death unless the patient receives a lung transplantation. The primary mechanisms that trigger the vascular remodeling remain poorly understood. In the first presented study, we discovered in situ a new pathological process involved in vascular remodeling in PAH. During this process called endothelial-to-mesenchymal transition (EndoMT), the EC lose their cell-junctions to leave the endothelium and invade the subendothelial space. This phenomenon involves the progressive loss of the endothelial phenotype and the gain of a pro-invasive and pro-proliferative mesenchymal phenotype. This process is implicated in the pathogenesis of intimal and plexiform lesions. The inhibition of EndoMT gave promising results in experimental in vivo and in vitro models of PAH. This finding may have therapeutic implications for PAH. During a second project presented, we confirmed the suspected potential link between chemotherapies and the pulmonary veino-occlusive disease (PVOD). PVOD is a PH with vein and venular lesions. The systematic review of cases of chemotherapy induced PVOD cases suggests that alkylating agents, and cyclophosphamide (CP) in particular, represents a risk factor for the development of PVOD. In experimental models, CP exposure induced PH in three different animal models (mouse, rat, and rabbit). We hope that our findings will allow achieving greater vigilance against this rare and severe complication after alkylating agents exposure. Moreover our in vivo results lead to the development of the 1st experimental model of PVOD. In the last part, we demonstrated that nebivolol, a 3rd generation β-blocker (β1 antagonist, β2 & β3 agonist with vasodilator effect), improved PAH in in vitro and in vivo models. The actual guidelines, based on results obtained with non-specific 1st generation β-blockers, advice against the use of β-blockers in PAH. Our results suggest that the recommendation against β-blockers might be reevaluated taking into consideration their generation and specificity. By revisiting many aspects of vascular remodeling, my thesis contributes to therapeutic innovation in PAH.