Elaboration d'assemblages nano-organisés "lipides/particules de polysaccharide" à finalité biomédicale

Elaboration of nano-organized assemblies of "lipids/polysaccharide particles" for biomedical applications

• Auteur / Autrice : Loïc Bugnicourt
• Direction : Jean-François Gérard, Catherine Ladavière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Matériaux
• Date : Soutenance le 30/04/2015
• Etablissement(s) : Lyon, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Matériaux de Lyon (Villeurbanne ; 1992?-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie des Matériaux Polymères (Auvergne Rhône-Alpes ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Lagarde
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Gérard, Michel Lagarde, Jacques Desbrieres, Christine Vauthier, Isabelle Grillo, Catherine Ladavière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Desbrieres, Christine Vauthier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lipides

Matériaux

Mots clés libres

Matériaux

Assemblage

Biomédical

Nanoparticules

Lipides

Liposomes

Biopolymère

Materials

Assembly

Biomedical

Nanoparticles

Lipids

Liposomes

Biopolymer

Résumé

Une nouvelle génération d’assemblages nano-organisés, constitués de couches lipidiques enveloppant des cœurs particulaires sphériques, a été développée ces dernières années. Un des nombreux intérêts de cette génération d’assemblages, à structure bio-inspirée, est de constituer in fine des vecteurs ou réservoirs pour des applications biomédicales de délivrance contrôlée de principes actifs. Ce type d’architecture originale est obtenu par réorganisation de membranes lipidiques à la surface de nanoparticules de polymère. Au cours de ce travail, la sélection du support colloïdal s’est portée sur des nanoparticules de chitosane, un biopolymère aux propriétés physico-chimiques et biologiques remarquables. Ces nanoparticules ont été élaborées par une méthode dite de « gélification ionique » à l’aide de tripolyphosphate de sodium. L’optimisation de ce procédé de synthèse a permis l’obtention de nanoparticules cationiques et sphériques, de taille reproductible d’une centaine de nanomètres, et de distribution en taille étroite. Aucune modification de ces caractéristiques de taille n'a été montrée durant au moins 4 mois à 23°C dans l'eau. Quant aux membranes lipidiques, il a été choisi d’élaborer des vésicules ou des nano-disques modèles et anioniques de façon à présenter une charge électrostatique opposée à celle des surfaces particulaires. La caractérisation de ces entités en termes de taille, distribution en taille, charge de surface et morphologie a été effectuée par diffusion quasi-élastique de la lumière, microscopie électronique à transmission, diffusion de neutrons aux petits angles et zêtamétrie. L’influence de différents paramètres physico-chimiques impliqués dans la formation des assemblages (i.e., force ionique et pH de la phase continue, rapport lipides/nanoparticules) a été examinée, permettant d’une part, une meilleure compréhension des interactions s’établissant entre les chaînes de chitosane et les membranes lipidiques, et d’autre part, l’obtention d’assemblages de taille et de distribution en taille satisfaisantes. Une étude de l’incorporation de différentes molécules thérapeutiques (isoniazide, ibuprofène et rose bengale) dans le support particulaire a ensuite été réalisée afin d’évaluer le potentiel des nanoparticules de chitosane, puis des assemblages lipidiques en tant que vecteurs de principes actifs. Des études préliminaires ont ainsi pu mettre en évidence que ce recouvrement surfacique lipidique apportait une modification satisfaisante du profil de relargage du principe actif.

A novel generation of nano-organized assemblies, composed of lipid layers surrounding spherical nanoparticle cores, has been recently developed for drug delivery applications. This original architecture results of the lipid membrane reorganization onto colloidal polymer surfaces. In the present study, the colloidal supports are constituted of chitosan nano-hydrogels, a biopolymer with exceptional physicochemical and biological properties. These colloidal supports have been elaborated via an ionic gelation process using sodium tripolyphosphate as gelation agent. The optimization of all the parameters involved in this process has led to cationic spherical nanoparticles, with reproducible sizes in nanometer range, and narrow size distributions. No alteration of these characteristics has been observed for at least 4 months in water at 23 °C. Regarding the lipid membranes, two different morphologies (i.e., vesicle and nanodisc) have been prepared. Lipid formulation has been designed to obtain objects with a negative surface charge, opposed to chitosan nanoparticle one. These entities were characterized in terms of size, size distribution, surface charge and morphology using dynamic light scattering, transmission electron microscopy as well as small angle neutron scattering. The assembly of colloidal supports and lipid membranes has been investigated by studying the influence of the different physicochemical parameters involved in the synthesis. During this study, phenomena involved in the adsorption process were pointed out, and experimental conditions were optimized in order to control the assembly elaboration process. Finally, a study on drug incorporation (isoniazid, ibuprofen and rose bengale) into chitosan nanoparticles has been carried out. Preliminary experiments on drug release from nanoparticles and assemblies revealed a promising effect of the surface modification of assemblies on their drug release profile.