Immunité et protection induites par un lentivecteur ADN innovant chez les modèles animaux de vaccination VIH-1.

par Maha Moussa

Thèse de doctorat en Virologie - Microbiologie - Immunologie

Sous la direction de Yahia Chebloune.

Soutenue le 30-10-2015

à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Laboratoire Adaptation et pathogénie des micro-organismes [Grenoble] (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Sabatier.

Le jury était composé de Yahia Chebloune, Corinne Ronfort, Catherine Lemaire-Vieille, Catherine Legras, François Villinger.

Les rapporteurs étaient Bernard Verrier, Giuseppe Bertoni.


  • Résumé

    Nous avons récemment développé un prototype lentivecteur ADN non intégratif vaccinal contre VIH-1/SIDA que nous avons testé chez des modèles animaux. L'immunisation avec une dose unique de ce vaccin (CAL-SHIV-IN-) a permis la mise en place rapide de réponses immunes spécifiques contre tous les antigènes exprimés par le vaccin chez tous les animaux vaccinés. Les analyses longitudinales ont démontré la mise en place de réponses cellulaires et humorales spécifiques et persistantes sur une durée de plus de 74 semaines en absence de réintroduction d'antigènes chez tous les macaques vaccinés. La caractérisation de ces réponses a révélé la présence de cellules T CD4+ et CD8+ polyfonctionnelles composées de fractions de cellules effectrices mémoires à fonction immédiate (EM), de cellules centrales mémoires (CM) et de cellules précurseurs mémoires ayant une haute capacité de prolifération (PHPC). Ces réponses corrèlent, chez tous les macaques vaccinés (6/6), avec un contrôle du virus d'épreuve hautement hétérologue et pathogénique (SIVmac251) inoculé à petites doses répétées par la voie mucosale rectale. Cette protection est maintenue durant toute la période d'un an de suivi après l'infection avec une différence statistiquement significative de la charge virale plasmatique des groupes contrôles et vaccinés au moins jusqu'à 18 semaines post-infection. Par ailleurs, le contrôle du virus d'épreuve est maintenu plus de 10 mois (correspondant au temps d'arrêt de l'étude) après l'infection. Parmi les corrélats immunologiques de protection nous avons identifié la présence de cellules de type PHPC spécifiques des antigènes du vaccin et qui sont dotées d'une capacité importante de prolifération ex vivo en présence des signaux antigéniques et homéostatiques. Nous avons démontré que ces PHPC contiennent une fraction de cellules T souches mémoires « TSCM » spécifiques du vaccin. Ces TSCM récemment identifiées constitueraient un atout majeur en faveur de notre vecteur et notre stratégie vaccinale du fait de leur haute capacité d'auto-régénération/maintien en absence d'antigène et leur capacité à se différencier en d'autres cellules mémoires TCM et TEM.

  • Titre traduit

    Immune responses and protection induced by a novel DNA lentivector vaccine in animal models of HIV-1 vaccine.


  • Résumé

    We recently developed an innovative prototype non-integrative lentivector DNA vaccine against HIV-1 /AIDS that we tested in pilot studies using animal models of HIV vaccine. We found that a single immunization with our prototype vaccine (CAL-SHIV-IN-) allowed the implementation of potent humoral and cellular responses in all immunized macaques. In addition, both types of responses persisted over a period of 74 weeks post-immunization in absence of antigenic boost. The characterization of the above revealed that vaccine specific T cell responses included polyfunctional CD4+ and CD8+ T cells against all antigens expressed by the vaccine. Detailed phenotypic and functional examinations of these cells showed that they were composed of effector (EM) and central memory (CM) T cells. More importantly they also contained a fraction of precursor memory T cells with high proliferative capacity (PHPC). Immune responses primed by our vaccine regiment correlated with protection in all vaccinated macaques (6/6). As expected our vaccine-induced immune responses did not prevent from infection acquisition but controlled the replication of the highly pathogenic and heterologous SIVmac251 challenge given as repeated low dose by the intrarectal mucosal route. All vaccinated animals (6/6) controlled their viremia to undetectable level using conventional PCR during at least 10 months post infection (end of the experiment). We further focused on PHPC responses associated with viral control and found that these cells vigorously proliferate upon ex vivo stimulation with specific antigens in presence of the homeostatic IL-7 and IL-15 cytokines. Proliferating antigen specific cells contained a type of stem cell-like memory T cells (TSCM). These latter (TSCM) might be a major asset in favor of our lentivector and vaccination strategy due to their high capacity for self-regeneration/maintenance in absence of antigen source.


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