Nouvelles voies d’accès stéréosélectives aux dérivés d’aminoacides non protéinogéniques

Development of new methods for stereoselective synthesis of non proteinogenic amino acids

• Auteur / Autrice : Yuttapong Singjunla
• Direction : Jacques Rouden
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale et industrielle
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire et thio-organique (Caen ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Levacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Rouden, Vincent Levacher, Christine Greck, Yoann Coquerel, Jérôme Baudoux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Greck, Yoann Coquerel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Organocatalyse

Ligands

Allylation

Condensation

Aldolisation

Thèses et écrits académiques

Acides aminés

Résumé

La préparation d’une grande variété d’aminoacides non protéinogéniques est un domaine important et en pleine expansion de la recherche fondamentale moderne. Ces composés sont d’importants motifs qui se retrouvent dans plusieurs composés naturels. Ce travail décrit une méthode directe pour la synthèse de β-hydroxy-α-aminoesters par aldolisation décarboxylante dans des conditions douces utilisant l’organocatalyse. A partir d’un amidohémimalonate subtilement protégé et en présence d’un aldéhyde et d’une base, divers β-hydroxy-α-aminoesters peuvent être synthétisés avec un contrôle complet de la diastéréosélectivité en faveur du composé anti. Au cours de cette optimisation, nous avons proposé un accès au diastéréoisomère syn est possible par une inversion de configuration. Dans un second temps, nous avons développé une séquence flexible et efficace d’accès aux déhydroaminoacides de configuration Z par la condensation de Knoevenagel-Doebner de divers amidohémimalonates. Cette étude a amené une proposition de mécanisme en accord avec nos résultats lors de la condensation d’aldéhydes aux caractéristiques différentes et d’iminiums préformé Dans une dernière partie, nous avons proposé la synthèse énantiosélective d’aminoacides --di-substitués par allylation de Tsuji-Trost. Ce travail qui a été réalisé dans le cadre d’une collaboration internationale a eu pour objectif d’évaluer un nouveau type de ligand avec une paire d’ions. Au cours de ce projet, l’allylation d’azlactones a conduit régiosélectivement au produit linéaire avec de bons excès énantiomériques.

Non-proteinogenic amino acids represent important building blocks in many natural products. Over the past decade, the synthesis of these amino acids has attracted much attention and several synthetic methods have been developed. The first chapter of this manuscript describes the synthesis of β-hydroxy-α-amino acids by using a direct organic base-mediated decarboxylative aldol reaction. This reaction has several advantages owing to a large number of malonates not expensive and easy to protect. From α-amidohemimalonate and aldehyde in presence of a catalyst, several β-hydroxy-α-amino acids will be obtained under very mild conditions in high yields and complete diastereoselectivity in favor of anti-product. The access to syn diastereomers was also possible after an epimerization. In the second chapter, we were able to develop an alternative and efficient approach for the synthesis of (Z)-dehydro-aminoacid derivatives by Knoevenagel-Doebner condensation of suitable α-amidohemimalonates. This work has also allowed us to study the mechanism of this condensation using the prepared iminium salts with various aldehydes. This chapter concerns the six-month collaborative project with the Japanese laboratory. During this period, we have developed a new asymmetric palladium-catalyzed allylic alkylation of azlactones in presence of new ion-paired ligands. The synthesized linear allylated azlactones were obtained regioselectively in moderate to good enantiomeric excess.