Photovieillissement et cancers cutanés : étude des paramètres conformationnels contrôlant la formation des adduits (6-4) de l’ADN

Photoaging and skin cancer : unraveling the conformational parameters important for (6-4) DNA photoproduct formation

• Auteur / Autrice : Jouda Jakhlal
• Direction : Pascale Clivio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences - STS
• Date : Soutenance le 05/05/2014
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR - UMR 7312 CNRS) (Reims, Marne, 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Richard Plantier-Royon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Clivio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ulysse Asseline, Laurent Marrot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peau -- Cancer

Photobiochimie

Mots clés libres

Photoproduit (6-4)

Dinucléotides

Conformation

Dichroïsme circulaire

Cancer cutané

Photoviellissement

(6-4) photoproducts

Skin cancer

Conformation

Circular dichroism

Skin cancer

Photoaging

Résumé

Le rayonnement UV solaire induit des modifications de la structure chimique des bases nucléiques de l'ADN essentiellement au niveau de site dipyrimidinique et conduit principalement à la formation des adduits cyclobutanique et (6-4). Ces adduits sont impliqués dans le photovieillisement et le cancer cutané. Les adduits (6-4) sont potentiellement les plus dangereux en raison de leurs propriétés mutagènes intrinsèques.La conformation de l'ADN représente l'un des facteurs gouvernant la formation de l'adduit (6-4). Afin, d'identifier les paramètres structuraux favorisant sa formation, des analogues du dinucléotide de thymine, de conformation choisie, ont été synthétisés. Les modifications chimiques apportées au sein des dinucléotodes ont permis de déplacer l'équilibre conformationnel Nord/Sud du désoxyribose de la thymidine, vers une conformation majoritaire souhaitée. Une analyse structurale par dichroïsme circulaire et une étude préliminaire de photoréactivité ont été réalisées sur ces dinucléotides modifiés. Les résultats obtenus révèlent l'implication de formes minoritaires empilées de ces dinucléotides dans la formation de l'adduit (6-4). De plus, l'étude photochimique montre que l'augmentation de conformères Nord et Sud du dinucléotide aux extrémités 5' et 3', respectivement, favorise la formation de l'adduit (6-4). Cependant, une conformation totalement contrainte Nord et Sud aux extrémités 5' et 3', respectivement, défavorise sa formation.Ces résultats ont permis d'identifier une conformation augmentant le rendement de formation de l'adduit (6-4) et permettront de concevoir de nouveaux modèles conduisant à la formation exclusive de ces adduits. Ces modèles pourront être utilisés en biologie en vue d'applications thérapeutiques ou comme outil en biophysique afin d'élucider le mécanisme de formation de cet adduit.

Exposure of DNA to solar UV light induces chemical modifications on its nucleic bases that are responsible for photoaging and skin cancer. Two major DNA photoproducts class exist: cyclobutane and (6-4) adducts. The latter is intrinsically more mutagenic than the cyclobutane adduct and therefore potentially more dangerous.DNA conformational parameters influence (6-4) adducts formation. To identify structural factors governing (6-4) adduct formation; we synthesized dinucleotides endowed with a specific conformation. Nucleoside moieties exist in a dynamic equilibrium between North and South conformation. Nucleoside conformational changes have been introduced by chemical modifications to obtain desired conformations. Then a structural study by circular dichroism correlated with photochemical study was done. It showed that minor stacked conformers promote (6-4) adduct formation. Moreover, the photochemical study reveals that the increase of North and South conformers at the 5' and 3' end, respectively, increased (6-4) adduct formation but a locked dinucleotide almost precluded (6-4) adduct formation. This result helps to design new models favoring (6-4) adduct formation. Understanding the conformational parameters that govern (6-4) adduct formation will facilitate the development of new therapeutic strategies and the elucidation of the (6-4) adducts formation mechanism.