Caractérisation des cellules régulatrices CD4+CD25+FOXP3+ dans des conditions homéostatiques et au cours du GVHD

par Yuanyu Pang

Thèse de doctorat en [Immunologie B3MI]

Sous la direction de Lars Rogge.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Etudier l'homogénéité des cellules humaines T régulatrices (Treg) CD4+FOXP3+ et leur potentiel de reprogrammation des lignées est crucial pour appliquer les Treg thérapies dans les études cliniques. Grâce aux techniques d'analyse à l'échelle unicellulaire, nous avons exploré l'hétérogénéité et la diversité fonctionnelle des Treg chez des donneurs sains et chez des patients atteints d'une leucémie, après une transplantation allogénique des cellules souches hématopoiétiques (alloHSCT). Les cellules Treg révèlent un niveau de complexité simillaires aux cellules effectrices T CD4+ concernant l'expression des facteurs de transcription, des récépteurs ainsi que les cytokines inflammatoires. L'analyse unicellulaire des rares Treg qui expriment IL-17A ou IFN-y montre un chevauchement de l'expression des principaux gènes présents dans les cellules Th1, Th17 et les Treg. Afin d'évaluer si l'homéostasie des Treg est affectée par un environnement inflammatoire et lymphopénique, nous avons caractérisé le compartiment des Treg chez les patients après une alloHSCT. Cette analyse suggère une déplétion remarquable des Treg avec un phénotype naïve chez les patients présentant une maladie aigue du greffon contre l'hôte, par rapport aux patients tolérants. Néanmoins, l'analyse unicellulaire a montré que les lymphocytes T CD4+FOXP3+ maintiennent l'expression des gènes de Treg et que ces cellules préservent leur activité suppressive. Notre étude montre que l'hétérogénéité au niveau unicellulaire, plutôt que la reprogrammation des lignées lymphocytaires T CD4+FOXP3+, explique la complexité remarquable et la diversité fonctionnelle des Tregs humains.

  • Titre traduit

    Characterization of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in homestatic conditions and during acute graft-versus-host disease


  • Résumé

    Understanding the heterogeneity of human CD4+FOXP3+ regulatory T cells (Treg) and their potential for lineage-reprogramming is of critical importance for moving Treg therapy into the clinics. Using multi-parameter single-cell analysis techniques we explored the heterogeneity and functional diversity of human Treg in healthy donors and in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT). Human Treg displayed a level of complexity similar to conventional CD4+ effector T cells with respect to the expression of transcription factors, homing receptors and inflammatory cytokines. Single-cell profiling of the rare Treg producing IL-17A or IFN-y showed an overlap of gene expression signatures of Th17 or TH1 cells and of Treg. To assess if Treg homeostasis is affected by an inflammatory and lymphopenic environment, we characterized the Treg compartment in patients early after alloHSCT. This analysis suggested a marked depletion of Treg with a naive phenotype in patients developing acute graft-versus-host disease, compared to tolerant patients. However, single-cell profiling showed that CD4+FOXP3+ T cells maintain the Treg gene expression signature and Treg suppressive activity was preserved. Our study establishes that heterogeneity at the single-cell level, rather than lineage-reprogramming of CD4+FOXP3+ T cells, explains the remarkable complexity and functional diversity of human Treg.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (169 p.)
  • Annexes : 198 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 013
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 11085
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