Perturbations de l'homéostasie lymphocytaire T chez le macaque rhésus chinois en phase aiguë d'infection par le SIVmac251

T-cell homeostasis disruption during acute SIVmac251 infection of Chinese rhesus macaques

• Auteur / Autrice : Rosalie Ponte
• Direction : Rémi Cheynier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 09/10/2014
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biochimie, biothérapies, biologie moléculaire, infectiologie (Paris ; 2009-2013)
• Jury : Président / Présidente : Morgane Bomsel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rémi Cheynier, Morgane Bomsel, Jean-Daniel Lelièvre, Pierre Delobel, Françoise Bachelerie, Anne Couëdel-Courteille
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Daniel Lelièvre, Pierre Delobel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules T auxiliaires

Macrophages

Chimiokines

Intestin grêle

Macaque rhésus

Virus de l'immunodéficience simienne

VIH (virus)

Mots clés libres

HIV/SIV

Macaque rhésus chinois

Infection aiguë

Intestin grêle

Chimiokines

Lymphocytes T

Macrophages

HIV/SIV

Chinese rhesus macaque

Acute infection

Small intestine

Chemokine

T cells

Macrophages

Résumé

Le macaque rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) fait l’objet de nombreuses études en tant que modèle de la pathogenèse induite par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Il existe deux sous-espèces de macaque rhésus définies notamment d’après leur origine géographique. Le macaque rhésus indien montre une progression pathologique particulièrement rapide, caractérisée par une déplétion massive de la population lymphocytaire T CD4+ intestinale les jours suivant l’infection. Cette déplétion a été associée à la translocation des bactéries commensales à travers l’épithélium intestinal en phase chronique. En revanche, chez le macaque rhésus chinois la vitesse de développement de la maladie est comparable à celle des patients infectés par le VIH-1. En périphérie, les données virales et immunologiques sont également plus proches de ce qui est documenté chez l’Homme infecté. Toutefois, la cinétique de dégradation de la muqueuse intestinale les jours suivant l’infection reste peu explorée dans ce modèle. Dans un premier temps, mes travaux de doctorat ont permis de confirmer la dissémination rapide du SIV dans le tractus gastro-intestinal du macaque rhésus d’origine chinoise. L’intestin grêle, notamment l’iléon, est la cible d’une réplication virale soutenue et très précoce. Malgré une réplication virale intense, le nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse de l’iléon reste constant durant les deux premières semaines suivant l’infection par le virus dans ce modèle. Nous observons en revanche une augmentation conséquente du nombre de cellules T cytotoxiques et de macrophages, suggérant la mise en place d’une forte réponse immune in situ. Nous démontrons que l’augmentation du nombre de ces cellules et le maintien du nombre de lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse iléale sont certainement liés, du moins en partie, au recrutement de cellules circulantes. En effet, nous décrivons pour la première fois une augmentation significative de l’expression de nombreuses chimiokines par cette muqueuse dès les premiers jours suivant l’infection. En parallèle nous décrivons, dans le sang périphérique, une diminution transitoire du nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+. Enfin, nous avons décelé une augmentation de l’expression d’interleukine 7 (IL-7) après infection. Cette augmentation, spécifiquement observée dans la muqueuse de l’intestin grêle, est corrélée à l’expression des chimiokines. Ces résultats apportent de nouveaux éléments sur la contribution de l’IL-7 dans la régulation de l’expression des chimiokines par la muqueuse intestinale suite à l’infection par le SIV. L’ensemble de nos résultats démontre que la population de lymphocytes T CD4+ de l’intestin grêle est préservée au cours de l’infection aiguë par le SIV chez le macaque rhésus chinois. En parallèle, l’exacerbation de l’expression locale de chimiokines laisse supposer une relocalisation des cellules du système immunitaire vers la muqueuse intestinale. Ces migrations pourraient avoir des effets délétères pour l’hôte en apportant de nouvelles cibles nourrissant la réplication virale. A l’opposé, le recrutement localisé de cellules immunitaires clés pour le déclenchement des réponses antivirales innées et adaptatives pourrait limiter la réplication du virus. Il est donc crucial de mieux définir l’impact de ce recrutement sur l’immunité muqueuse et la progression de la maladie. Nos découvertes apportent également de nouveaux arguments en faveur de l’utilisation du macaque rhésus d’origine chinoise en tant que modèle de choix pour l’étude de la physiopathologie de l’infection humaine par le VIH-1.

As a model to study type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) pathogenesis, rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) are under extensive investigation. Two subspecies of rhesus macaques have been defined, based on a different geographic origin. Indian rhesus macaques exhibit a rapid disease progression and acute infection is characterized by a massive CD4 T-cell loss in the intestinal mucosa. This was associated to the translocation of bacterial products through the gut epithelium during the chronic stage. Contrary to the animals of Indian origin, the pathogenesis of Chinese rhesus macaques infected with SIV is similar to HIV-1 infected patients. Viral and immunological settings in periphery are also closer to what is described in infected humans. However, the kinetics of mucosal disruption is poorly documented in this model. As a first step, I confirmed the rapid SIV dissemination in the gastro-intestinal tract of Chinese rhesus macaques. The small intestine, in particular the ileum, undergoes an early and high viral replication. Despite this high viral load, the numbers of CD4+ T cells in the ileum mucosa remains unchanged during the first two weeks following infection in this model. On the other hand, we noticed a substantial augmentation of cytotoxic T-cell numbers and macrophages, suggesting the establishment in situ of a strong immune response. We demonstrated that this augmentation of CD8+ T cells and macrophages together with the maintenance of helper T-cell numbers in the ileum mucosa are most probably related, at least in part, to the recruitment of circulating cells. Indeed, we describe for the first time a significant augmentation of numerous chemokine expressions by this mucosa the first days post-infection. At the same time, we described a transient diminution of CD4+ and CD8+ T-cell numbers in the blood. Finally, we detected a significant upregulation of interleukine 7 (IL-7) expression after SIV infection. This increase, specifically observed in the small intestine mucosa, is correlated to chemokine expressions. These results highlight new evidences on IL-7 contribution in the regulation of chemokines expression following SIV infection. All together, our results revealed the preservation of CD4+ T cell population in the small intestine mucosa during the acute phase of SIV infection in Chinese rhesus macaques. Furthermore, the exacerbation of local chemokine expressions let us think that immune cells are relocated to the intestinal mucosa the first days after infection. These migrations could have deleterious effects to the host, bringing new targets for viral replication. On the other side, this localized recruitment of immune cells that are key players in intestinal immunity could restrict the replication of the virus. Consequently, it is of major importance to better define the impact of immune cells trafficking on intestinal mucosa integrity and disease progression. Our findings bring new arguments in favor of Chinese rhesus macaque as a suitable model to study HIV-1 pathogenesis.