Stress, sexe et addiction : hypothèse de l'automédication dans la réponse au renforcement dans le modèle de stress prénatal chez le rat

Stress, sex and addiction : self-medication hypothesis in the response to reward in the prenatal restraint stress model in rat

• Auteur / Autrice : Marie-Line Reynaert
• Direction : Stefania Maccari, Sara Morley-Fletcher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/05/2014
• Etablissement(s) : Lille 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de glycobiologie structurale et fondamentale (UGSF)
• Partenaire(s) de recherche : Université : Università degli studi La Sapienza (Rome)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rythmes circadiens

Neurobiologie moléculaire

Conditionnement classique

Automédication

Cocaïne

Chocolat

Hormones sexuelles

Troubles affectifs

Modèles animaux

Dépendance (psychologie)

Mots clés libres

Stress prénatal

Résumé

Le stress est un facteur d’importance dans l'étiologie des troubles de l'humeur et de l’addiction. Des rats stressés prénatalement (SPN), i.e. la progéniture de femelles soumises à des épisodes répétés de stress les 10 derniers jours de gestation, présentent des troubles liés au stress (anxiété, dépression, vulnérabilité aux drogues), avec un effet net du sexe dans le profil induit par le SPN : les mâles SPN sont anxieux alors que les rats SPN des 2 sexes présentent un comportement de type dépressif. Une diminution de la libération de glutamate dans l'hippocampe ventral est au cœur du profil d'anxiété des rats SPN et un traitement avec des antidépresseurs augmente la libération de glutamate et corrige le profil anxiodépressif. Ici, pour la 1ère fois, la modification des patterns circadiens, comme caractéristique de la dépression, a été analysée à la fois chez les rats mâles et femelles. Nous montrons une spécificité du genre pour l’effet du SPN sur les systèmes circadiens (activité locomotrice, resynchronisation pour un nouveau cycle lumière-obscurité, niveaux de CRH hypothalamique). Nous avons étendu l’étude de l'influence du sexe à l’addiction et démontré que 1)les hormones sexuelles jouent un rôle clé dans la réponse aux drogues dans un paradigme de préférence de place conditionnée; 2)la sensibilité est stimulus-dépendante (chocolat vs cocaïne). Enfin, nous montrons que l'augmentation de la préférence pour la cocaïne est liée à l'activation de la locomotion, mais aussi à l'effet anxiolytique/antidépresseur de la drogue, suggérant que la préférence pour une drogue augmente quand celle-ci est capable de corriger les troubles de l'humeur, renforçant l'hypothèse de l'automédication dans l’addiction.

Stress is an important factor in the etiology of mood disorders and addictive behaviors. Prenatally restraint stressed (PRS) rats, i.e. the offspring of dams submitted to repeated episodes of stress during the last ten days of gestation, display stress-related disorders (anxiety, depression, vulnerability to drugs of abuse), with a clear-cut sex effect in PRS-induced profile: PRS males are anxious while PRS rats of both sexes display a depressive-like behavior. An impairment of glutamate release in the ventral hippocampus lies at the core of the anxiety-like profile of PRS rats and we have shown that chronic treatment with antidepressants enhanced glutamate release and corrected PRS rats anxious-/depressive-like profile. Here, for the first time, the alteration of circadian patterns, as a feature of depression, was analyzed both in male and female rats. We have shown a gender-specific outcome of PRS on circadian patterns of locomotor activity, resynchronization to a new light-dark cycle, and hypothalamic CRH levels. We extended the impact of sex in our model to addiction and demonstrated that 1)sex hormones play a key role in determining rats preference for drugs in a conditioned place preference paradigm; 2)sensitiveness is stimulus-dependent (natural reward chocolate vs cocaine). Finally, we found that an enhanced preference for cocaine, shown in females and in PRS rats of both sexes, was linked to the locomotor activating effect of the drug but also to its anxiolytic and antidepressant effect. This suggests that preference for a drug is increased when the drug is able to correct mood disorders, reinforcing the hypothesis of self-medication in addiction.