Approche translationnelle de l'impact des antagonistes du récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) dans la douleur neuropathique

Translational approach to the impact of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonists in neuropathic pain

• Auteur / Autrice : Véronique Morel
• Direction : Gisèle Pickering, Laurence Terrail
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 04/04/2014
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1
• Ecole(s) doctorale(s) : ED65 Sciences de la vie, santé, agronomie, environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : Claude Dubray
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gisèle Pickering, Laurence Terrail, Jules Desmeules, Luis Villanueva, Antoine Coquerel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Névralgie

Dextrométhorphane

Mémantine

Mots clés libres

Mémantine

Dextrométhorphane

Nerf spinal

Douleur neuropathique

Plasticité synaptique

Cancer du sein

Mastectomie

Chimiothérapie

Memantine

Dextromethorphan

Spinal nerve

Neuropathic pain

Synaptic plasticity

Résumé

Les antagonistes du récepteur NMDA sont des molécules intéressantes dans la prise en charge des douleurs neuropathiques. Certaines d’entre elles, comme la kétamine, génèrent de nombreux effets indésirables, limitant leur utilisation en clinique. D’autres comme la mémantine ou le dextrométhorphane, ont fait l’objet de nombreuses études précliniques et cliniques aux résultats controversés. L’objectif de ce travail était de déterminer l’impact de ces deux molécules sur la douleur neuropathique en évaluant leurs effets antinociceptifs, cognitifs, et les événements cellulaires associés au récepteur NMDA via la phosphorylation de différents résidus de la sous-unité NR2B comme les tyrosines 1336 et 1472 (pTyr 1336 NR2B et pTyr 1472 NR2B) et la serine 1303 (pSer 1303 NR2B), dans un modèle de douleur neuropathique induite par la ligature du nerf spinal L5 chez le rat. Après des résultats précliniques encourageants, une étude clinique, randomisée, en simple insu, contrôlée vs placebo a été réalisée chez 40 patientes atteintes d’un cancer du sein et subissant une mastectomie. L’objectif était d’évaluer si la mémantine administrée en amont de la mastectomie pourrait prévenir le développement de douleurs neuropathiques et l’altération de la cognition, de la qualité de vie et du sommeil, qui accompagnent la prise en charge du cancer du sein. Chez l’animal, il a été montré que la mémantine, administrée en amont du geste chirurgical, prévient le développement des symptômes de douleur neuropathique et la dégradation des processus cognitifs. L’analyse densitométrique des western-blots montre une diminution d’expression spinale et supraspinale au niveau de l’insula et de l’hippocampe de pTyr 1472 NR2B chez ces mêmes animaux. Par contre, administrée en post-chirurgical, la mémantine n’a pas d’effet sur ces différents paramètres. Concernant le dextrométhorphane, les résultats précliniques ont montré que l’administration curative de cette molécule chez les animaux douloureux réverse les symptômes de douleur neuropathique, restaure la mémoire spatiale et entraîne une diminution d’expression spinale de pTyr 1336 NR2B. En clinique, les résultats ont révélé à 3 mois post-chirurgie, 1- une diminution significative de l’intensité douloureuse chez les patientes traitées par la mémantine comparée au groupe placebo, 2- une amélioration des symptômes de douleur neuropathique liés à une chimiothérapie néoadjuvante et 3- une amélioration de la composante affective du questionnaire des douleurs de Saint-Antoine. Cependant, aucune différence significative n’a été observée sur la cognition, la qualité de vie et la qualité du sommeil. L’étude de ces 2 antagonistes, la mémantine et le dextrométhorphane, a permis de déterminer deux approches différentes dans la prise en charge des douleurs neuropathiques via des cibles moléculaires distinctes. En effet, chez l’animal, la mémantine a un effet préventif sur le développement de la douleur neuropathique et sur la dégradation de processus cognitifs via la diminution d’expression spinale et supraspinale de pTyr 1472 NR2B, tandis que le dextrométhorphane a un effet curatif sur ces mêmes paramètres via la diminution d’expression spinale de pTyr 1336 NR2B.L’approche translationnelle concernant l’effet prophylactique de la mémantine en clinique a permis de confirmer l’action préventive de cette molécule sur la douleur globale induite par la mastectomie, ainsi qu’une diminution des symptômes de douleurs neuropathiques liés à une chimiothérapie. Il serait ainsi possible d’envisager l’extension de cette prophylaxie à un plus grand nombre de patientes devant subir une mastectomie ainsi qu’à des chimiothérapies connues pour engendrer des douleurs neuropathiques associées à d’importantes altérations de la cognition et de la qualité de vie. L’effet curatif du dextrométhorphane doit être à présent confirmé en clinique, notamment dans les douleurs neuropathiques post-mastectomie.

NMDA receptor antagonists are potentially interesting molecules in the management of neuropathic pain. Some of them, such as ketamine, generate numerous adverse effects, limiting their use in the clinic. Other molecules, such as memantine or dextromethorphan, have been the subject of numerous preclinical and clinical studies, the results of which, however, remain controversial. The objective of this thesis work was to determine the impact of these two molecules on neuropathic pain by evaluating their antinociceptive effects, and cellular events associated with the NMDA receptor via the phosphorylation of different residues of the NR2B subunit such as tyrosines 1336 and 1472 (pTyr 1336 NR2B and pTyr 1472 NR2B) and serine 1303 (pSer 1303 NR2B), in a model of neuropathic pain induced by spinal nerve ligation L5 in rats. Following encouraging preclinical results, a randomized, single-blind, placebo-controlled clinical study was conducted in 40 breast cancer patients undergoing mastectomy. The objective was to evaluate whether memantine administered prior to mastectomy could prevent the development of neuropathic pain and the impairment of cognition, quality of life and sleep that accompany the management of breast cancer. In animals, it has been shown that memantine, administered prior to surgery, prevents the development of neuropathic pain symptoms and impairment of cognitive processes. Densitometric analysis of western blots showed a decrease in spinal and supraspinal expression of pTyr 1472 NR2B in the insula and hippocampus of these same animals. On the other hand, when administered post-surgically, memantine has no effect on these different parameters. Concerning dextromethorphan, preclinical results showed that curative administration of this molecule in painful animals reverses the symptoms of neuropathic pain, restores spatial memory and leads to a decrease in the spinal expression of pTyr 1336 NR2B. In the clinic, results showed at 3 months post-surgery, 1- a significant decrease in pain intensity in patients treated with memantine compared to the placebo group, 2- an improvement in neuropathic pain symptoms associated with neoadjuvant chemotherapy, and 3- an improvement in the affective component of the St. Antoine's Pain Questionnaire. However, no significant differences were observed in cognition, quality of life and quality of sleep. The study of these 2 antagonists, memantine and dextromethorphan, allowed to determine two different approaches in the management of neuropathic pain via distinct molecular targets. In animals, memantine has a preventive effect on the development of neuropathic pain and on the degradation of cognitive processes via the decrease in spinal and supraspinal expression of pTyr 1472 NR2B, while dextromethorphan has a curative effect on these same parameters via the decrease in spinal expression of pTyr 1336 NR2B. Translated with www.DeepL.com/Translator (free version)