Influence de la Transition Epithélio-Mésenchymateuse sur la réponse T cytotoxique anti-tumorale

Influence of Epithelial to Mesenchymal Transition on anti-tumor cytotoxic T cell response

• Auteur / Autrice : Intissar Akalay
• Direction : Salem Chouaib
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Onco-immunologie
• Date : Soutenance le 18/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cytokines et Immunologie des Tumeurs Humaines (Villejuif, Val-de-Marne) - Cytokines et Immunologie des Tumeurs Humaines
• Jury : Président / Présidente : Jean Paul Thiery
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Salem Chouaib, Jean Paul Thiery, Annette Kragh Larsen, Véronique Baud, Eric Tartour, Armand Bensussan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Annette Kragh Larsen, Véronique Baud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autophagie

Facteurs de croissance transformants

Dissertations universitaires

Transition épithélio-mésenchymateuse

MicroARN

Lymphocytes T cytotoxiques

Cellules stromales mésenchymateuses

Cancer du sein

Mots clés libres

EMT

CTLs

HLA-A2

Becline-1

KLF-4

MiR-7

EMT

CTLs

HLA-A2

Beclin-1

KLF-4

MiR-7

Résumé

L’immunologie anti-tumorale et l’immunothérapie ont connu dernièrement de grandes avancées avec la mise en évidence du processus d’immuno-surveillance et le développement de plusieurs approches vaccinales. Il n’en demeure pas moins que l’induction d’une réponse immunitaire anti-tumorale se traduit peu par l’éradication de la tumeur. Comme phénomène dynamique et interactif, la réponse cytotoxique anti-tumorale implique les effecteurs cytotoxiques et les cibles tumorales; pourtant, le microenvironnement tumoral et sa plasticité influent largement sur l’efficacité de celle-là. Avec l’appui de récentes données expérimentales, il apparaît crucial de prendre en compte la susceptibilité tumorale à la lyse par les effecteurs cytotoxiques anti-tumoraux, notamment les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs), et plus particulièrement dans un contexte de plasticité cellulaire. Ainsi, le principal objectif de mes travaux de thèse est de saisir le rôle de la Transition Épithélio-Mésenchymateuse (EMT) dans la susceptibilité des cellules tumorales à la lyse par les CTLs dans des modèles cellulaires de cancer du sein. Nos résultats montrent que l’EMT est capable d’induire une diminution de la susceptibilité des cellules mésenchymateuses à la lyse spécifique. Elle engage de ce fait de multiples acteurs. Tout d’abord, dans les deux modèles d’étude, il s’avère que l’EMT est capable de réguler négativement l’expression de la molécule HLA-A2. Ensuite, dans le premier modèle expérimental, nous avons établi que l’EMT induit une altération de la signalisation au niveau de la synapse immunologique. De plus, le régulateur de l’autophagie, Becline 1, joue un rôle crucial dans l’induction de la diminution de la sensibilité à la lyse par les lymphocytes T-CD8+ suite à l’induction de l’EMT. Dans le deuxième modèle d’étude, le mécanisme mis en jeu par l’EMT pour réguler la susceptibilité des cellules mésenchymateuses à la lyse par les CTLs se manifeste dans l’induction du facteur de transcription inducteur des propriétés de cellules souches cancéreuses, le KLF4 ainsi que via la régulation négative de l’expression du miR-7. Ensemble, ces résultats élucident de nouveaux mécanismes d’échappement des cellules tumorales malignes à la lyse par les lymphocytes T-CD8+ suite à l’induction de l’EMT. Cette étude soutient ainsi l’importance du ciblage des facteurs de transcription inducteurs de l’EMT et responsables de la plasticité cellulaire afin de neutraliser leur fonction. Cela pourrait aider à construire une nouvelle stratégie pour mieux contrôler l’échappement des cellules tumorales invasives à la lyse spécifique et in fine pour garantir une immunothérapie plus efficace contre le cancer.

The anti-tumor immunology and immunotherapy have recently undergone major breakthroughs, with the identification of immune surveillance process and the development of several vaccine approaches. However, the fact remains that the induction of an antitumor immune response is still not effective enough. Certainly, the antitumor cytotoxic response is a dynamic and interactive phenomenon, involving cytotoxic effectors and tumor targets, but its effectiveness is considerably influenced by the tumor microenvironment and its plasticity. Recent studies support the importance of taking into account the tumor susceptibility to lysis by anti-tumor cytotoxic effectors, notably Cytotoxic T Lymphocytes (CTLs), especially in a context of cellular plasticity. On the grounds of these studies, this research aims at understanding the role of Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) in the susceptibility of tumor cells to CTLs mediated lysis in different models of breast cell carcinoma. Our results reveal that EMT is able to induce a decrease in the susceptibility of mesenchymal cells to specific lysis. It calls therefore multiple actors. First, in both study models, it turns out that the EMT is able to downregulate the expression of HLA-A2 molecule. Then, in the first experimental model, we show that EMT induces an alteration of signalling at the immunological synapse. Moreover, the regulator of autophagy, Beclin 1, plays a crucial role in the induction of reduced susceptibility to lysis by T-CD8+ lymphocytes following induction of EMT. In the second experimental model, we show that the mechanisms used by EMT to regulate the susceptibility of mesenchymal cells to lysis by CTLs involve the induction of the transcription factor inducing cancer stem cells properties, KLF4, as well as the downregulation of miR-7 expression. Together, these results shed light on new mechanisms used by malignant tumor cells to escape to lysis by T-CD8+ lymphocytes following the induction of EMT. Thus, this study advocates the importance of targeting transcription factors, which are inducers of EMT and responsible for cellular plasticity, in order to neutralize their function. These insights may prove useful for the development of new strategies aimed at better controlling the escape of invasive tumor cells to specific lysis, and ultimately ensuring a more effective immunotherapy against cancer.