Marqueurs pronostiques et prédictifs des cancers du sein - La voie de signalisation PI3K

Pronostic and Predictive Markers in Breast Cancer - PI3K Signaling Pathway

• Auteur / Autrice : Magdalena Cizkova
• Direction : Katerina Bouchalova, Ivan Bièche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 07/06/2013
• Etablissement(s) : Paris 11 en cotutelle avec Univerzita Palackého (Olomouc, République tchèque). Faculty of medicine and dentistry
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Bidart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Katerina Bouchalova, Ivan Bièche, Jean-Michel Bidart, Ales Ryska, Patricia de Cremoux, Rosette Lidereau, Vladimir Mihal, Marian Hajduch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ales Ryska, Patricia de Cremoux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oncogènes

Marqueurs tumoraux

Trastuzumab

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Voie PI3K

PIK3CA

PIK3R1

Survie

Trastuzumab

Lapatinib

Breast cancer

PI3K pathway

PIK3CA

PIK3R1

Survival

Trastuzumab

Lapatinib

Résumé

Les résultats des projets actuels apportent une information, sur différents aspects des rôles de la voie PI3K, dans le développement du cancer du sein, et la réponse au traitement. Les projets particuliers couvrent des sujets liés à la voie aux niveaux concernant les récepteurs de la famille HER, activant la voie PI3K, ainsi que PI3K et les effecteurs en découlant. Les effets pronostic et prédictif de la dérégulation de PI3K sont les sujets centraux de la recherche décrite ici. Une baisse d’expression de PI3KR1 est associée à une survie réduite dans notre cohorte de patients. Une attention particulière a été portée aux mutations de PIK3CA communes dans le cancer du sein. Tandis que les mutations de PIK3CA agissent comme des marqueurs de bon pronostic chez les patients anti-HER2-naïfs, ces mutations agissent au contraire comme prédicteurs négatifs de la réponse au traitement par trastuzumab. Les résultats décrits mènent un peu plus vers l’implication de plusieurs voies moléculaires altérées, en particulier la voie de signalisation Wnt, dans la tumorigénèse des cancers du sein PIK3CA mutés. De plus, nous avons testé les taux de lapatinib plasmatique montrant une augmentation pertinente dans les périodes d’état d’équilibre du traitement. Par ailleurs, nous avons démontré des incohérences dans l’évaluation de l’EGFR et proposé des approches pour l’interprétation des comptages d’immunohistochimie et de FISH. Tous ces sujets sont connectés par la 170 voie PI3K, et le besoin d’approfondir les connaissances actuelles, et d’apporter de nouvelles informations utiles applicables dans le futur dans les pratiques cliniques

Results of the presented research projects bring information about several aspects of the PI3K signaling pathway roles in breast cancer development and treatment response. The particular projects covered the subjects connected with the signaling pathway, ranging from the HER family receptors activating the pathway, and PI3K to the downstream levels of signalisation. The prognostic and predictive effect of PI3K deregulation was the central subject of the described research. The decreased expression of PIK3R1 associated with reduced survival of our patients. A special focus was put on the PIK3CA mutations which are common in breast cancer. Whereas the PIK3CA mutations act as a good prognostic marker in patients non-treated with the HER2 inhibitors, these mutations predict a negative response to trastuzumab treatment. The described results, furthermore, draw attention to the role of several altered molecular signaling pathways in breast cancer development, especially to the Wnt signaling pathway. The lapatinib plasma levels showing the relevant increase in comparison with the already described efficient steady-state levels were also described in one of the projects. Moreover, various modifications to EGFR status assessment were compared and showed that EGFR FISH and IHC count interpretation depended significantly on method and thresholds used. All these subjects are connected by the PI3K pathway, the need to deepen current knowledge and bring new useful information applicable in future clinical practice.