Recherche Avancée

Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Jérémie Sibille
Direction : Nathalie Rouach-Holcman, David Holcman
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Frontières du vivant
Date : Soutenance en 2013
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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I- Les astrocytes contribuent à la neurotransmission par une variété de mécanismes, allant de l'isolation de la synapse à la signalisation dynamique. Ces cellules ont une signalisation dynamique qui leur permet à la fois de détecter l'activité neuronale grâce à des canaux ioniques, des récepteurs ou des transporteurs aux différents neurotransmetteurs, et de répondre de manière appropriée par une signalisation calcique élaborée, par une plasticité morphologique ou bien par le relargage de nombreuses substances neuroactives. Cependant la nature, la plasticité, et l'impact des courants induits par l'activité neuronale sur la plasticité synaptique à court-terme est encore élusive dans les astrocytes de l'hippocampe. Nous avons montré qu'une stimulation unique des collatérales de Schaeffer dans des tranches d'hippocampe induit dans les astrocytes de stratum radiatum un courant entrant, complexe et prolongé, lui-même synchronisé à la transmission synaptique rapide des cellules pyramidales de la région CAl. Ce courant est constitué de trois composantes: un courant potassique lent, sous-tendu par les canaux Kir4. 1, un courant de transporteur au glutamate transitoire et un courant résiduel lent, partiellement sous-tendu par des transporteurs au GABA et d'autres canaux potassiques que le Kir4. 1. Tous les courants présentent une plasticité à court-termeactivité dépendante, cependant seul le courant astrocytaire de transporteur au glutamate présente une plasticité de type neuronale. Étant donné que 80% du courant astrocytaire évoqué synaptiquement est sous-tendu par les canaux potassiques de type Kir4. 1, nous avons investigué son effet sur la plasticité synaptique à court-terme de l'hippocampe, en combinant l'électrophysiologie à la modélisation mathématique. En utilisant la souris invalidée pour le gène Kir 4. 1 sélectivement dans les cellules gliales, nous avons trouvé que les canaux Kir4. 1 diminuent les réponses synaptiques aux stimulations répétitives ainsi que la potentialisation post-tétanique. Afin de d'identifier la voie de signalisation et la dynamique du cycle potassique entre les astrocytes et les neurones pendant l'activité neuronale, nous avons construit un modèle mathématique de trois compartiments qui quantifie les échanges de potassium entre les neurones, les cellules gliales et l'espace extracellulaire. Nous avons trouvé que les canaux Kir4. 1 sont responsables de la lente capture de potassium pendant l'activité neuronale, ce qui régule l'excitabilité neuronale dans des conditions tant physiologiques que pathologiques. Finalement, nous avons investigué la signalisation calcique activité-dépendante dans les astrocytes des régions CA1 et CA3 de l'hippocampe ainsi que son impact sur la transmission et la plasticité synaptique à court terme Nous avons trouvé que bien que de tels signaux régulent l'activité synaptique des synapses des collatérales de Schaeffer dans la région CA1, son effet n'est que modeste sur la synapse de la fibre moussue dans la région CA3. Cela est probablement dû à la différence de couverture astrocytaire des synapses dans ces deux régions de l'hippocampe, comme le suggère les études de microscopie électronique ainsi que le patron différentiel d'expression de la connexine 30, une protéine astrocytaire qui détermine la localisation synaptique des prolongements astrocytaires. De façon remarquable, la connexine 30 dans les astrocytes régule fortement la plasticité à court terme des synapses des fibres moussues dans la région CA3 de l'hippocampe, révélant ainsi le rôle important des astrocytes dans la régulation synaptique des niveaux de glutamate.