Regulation of the enrichment in proteins HP1 by SUMO-protease SENP7 in the hétérochromatine péricentric of mouse

Régulation de l'enrichissement en protéines HP1 par la SUMO-protéase SENP7 à l'hétérochromatine péricentrique de souris

• Auteur / Autrice : Kelly Romeo
• Direction : Geneviève Almouzni, Jean-Pierre Quivy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Moléculaire
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stabilité

Génome

Épigénétique

Hétérochromatine

Résumé

L'organisation en chromatine permet de compacter l’ADN génomique et de réguler finement le métabolisme de l’ADN. La chromatine peut s’organiser en domaines nucléaires caractérisés par un enrichissement en facteurs spécifiques. Un enjeu majeur est de comprendre les mécanismes qui contrôlent l’établissement et le maintien de ces domaines au cours des divisions cellulaires. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux domaines péricentriques. Il s’agit de l’hétérochromatine constitutive du centromère caractérisée épigénétiquement par l’enrichissement en protéines HP1, qui confèrent à ces régions une fonction critique pour la ségrégation des chromosomes. Les mécanismes de régulation de la localisation de HP1 à ces régions sont donc à considérer. Mes travaux de thèse ont mis en évidence un nouveau composant enrichi à l’hétérochromatine péricentrique de souris, la SUMO-protéase SENP7. SENP7 interagit directement avec HP1 grâce à deux motifs conservés dits PxVxL. La fonction de SENP7 à ces régions est particulièrement critique car la perte de SENP7 induit une perte d’enrichissement en protéines HP1α aux domaines péricentriques. Ce mécanisme ne dépend que des deux motifs PxVxL de SENP7. Notre hypothèse est que SENP7 verrouillerait via ces motifs PxVxL les molécules de HP1 à l’hétérochromatine péricentrique, afin de stabiliser HP1 en restreignant sa dynamique. Ces résultats ouvrent la porte à de nombreuses perspectives de recherche visant à identifier les mécanismes de stabilisation des protéines HP1 aux domaines péricentriques, et au-delà de HP1, à caractériser des mécanismes impliqués dans le maintien de l’architecture nucléaire et ainsi dans la stabilité du génome

In the nucleus of all eukaryotic organisms, genomic DNA is organized in chromatin. This organization contributes to different degrees of DNA compaction, which define functional nuclear domains characterized by the enrichment of specific factors. A central question is to understand how such functional chromatin domains are established and maintained throughout multiple cellular divisions. During my PhD, I focused on pericentric domains, the constitutive heterochromatin of the centromere. This heterochromatin is characterized epigenetically by an enrichment of HP1 proteins that confer a critical function in chromosome segregation. It is thus crucial to maintain HP1 enrichment at pericentric domains for genome stability and integrity. During my PhD, I identified a new component of pericentric domains, the SUMO-protease SENP7. SENP7 is enriched at pericentric domains and interacts with HP1 with two HP1-interaction motifs, the so-called PxVxL motifs. SENP7 function is particularly important at pericentric heterochromatin as it is required for HP1 enrichment at these regions. Notably, the SENP7 desumoylation activity is not involved in this function. Rather, I showed that the two HP1-interaction motifs are critical for HP1 enrichment. We propose that HP1 interactors with two HP1-interaction motifs could lock nucleosome-bound HP1 and act as key contributors for maintaining HP1 enrichment at heterochromatin domains. These results open up new avenues to explore the maintenance mechanisms of HP1 enrichment that would stabilize HP1 proteins, but also mechanisms associated to other proteins and functional nuclear domains that could impact nuclear architecture and genome stability