Étude du système bêta-adrénergique dans deux modèles d'insuffisance cardiaque : la cardiomyopathie du choc septique et l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée

Cardiovascular beta-adrenergic remodeling in two types of heart failure : the septic shock and heart failure with preserved ejection fraction

• Auteur / Autrice : David Roul
• Direction : Chantal Gauthier-Erfanian, Bertrand Rozec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé. Physiologie et physiopathologie cardiovasculaire
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Choc septique

Récepteurs bêta-adrénergiques

Insuffisance cardiaque

Résumé

Trois sous-types de récepteurs ß-adrénergiques (ß-AR) ont été identifiés au niveau cardiovasculaire, ß1-, ß2- et ß3-AR. Des altérations ß-AR sont impliquées dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires. De plus, les ß­AR sont actuellement identifiés comme des cibles thérapeutiques efficaces dans plusieurs pathologies comme l'insuffisance cardiaque (IC). Le choc septique est considéré comme une IC aiguë. Bien que sa thérapeutique implique l'utilisation d'agonistes ß-AR, la noradrénaline et la dobutamine, une controverse existe quant à leur utilisation car peu de données sont rapportées sur le remodelage ß-AR cardiovasculaire dans cette pathologie. Le premier objectif de cette thèse a donc été d'évaluer le remodelage ß-AR cardiovasculaire chez le rat en choc endotoxémique. Nous avons mis en évidence dans ce modèle une augmentation de la vasorelaxation ß2-AR et de la réponse ß1-AR cardiaque. L'IC à fraction d'éjection préservée (ICFEp) est la forme majoritaire d'IC. Cette pathologie liée au vieillissement est un problème de santé public majeur. La physiopathologie complexe associée à un manque de modèle animal pertinent conduit à l'absence de traitement spécifique pour l'ICFEp. L'équipe dans laquelle a été réalisé ce travail possède un modèle de rat transgénique surexprimant le ß3-AR humain à la membrane des cellules endothéliales. Le second objectif de cette thèse a donc été de caractériser ce modèle à 30 semaines. Nous avons pu mettre en avant chez ces animaux un profil proche du patient ICFEp, c'est-à-dire la mise en place d'une dysfonction diastolique, sans altération de la fraction d'éjection, associée à une fibrose myocardique. Ce rat est donc un modèle pertinent pour l'étude de l'ICFEp.

The aim of this thesis was to provide a molecular basis for the mechanisms involved in Three ß-adrenoceptors (ß-AR) are described in the cardiovascular system, ß1-, ß2- and ß3-AR. Alterations of ß-AR are involved in numerous cardiovascular diseases. Moreover, ß-AR are currently identified as efficient therapeutic targets in diseases like heart failure (HF). The septic shock is described as an acute HF. While its therapeutic involved ß-AR agonists, norepinephrine and dobutamine, discrepancies exist concerning the relevance of these agents as very few studies evaluate the cardiovascular ß-AR remodeling in this disease. In this context the first part of this PhD work focus on the cardiovascular ß-AR remodeling in an endotoxemic rat model. We demonstrated both increased ß2-AR vasodilation and ß1-AR cardiac contractility in this model. HF with preserved ejection fraction (HFpEF) is the predominant form of HF. This disease associated with aging is a growing public health burden. The complex pathophysiology associated with a lack of relevant animal model lead to an absence of efficient treatment for this disease. Pr C. Gauthier's team developed a transgenic rat model overexpressing ß3-AR at the membrane of endothelial cells. In this context the second part of this PhD work focus on the characterization of this transgenic rat model at 30 weeks. We demonstrated a close profile to the human ICFEp in this model i. E. An altered diastolic function associated with a preserved ejection fraction and an increased myocardial fibrosis. This transgenic rat is therefore a relevant model for researches on ICFEp.