Évaluation du Statut télomérique : vers une thérapeutique personnalisée du glioblastome : application en Hadronthérapie par ions carbone

Telomere profiling : toward glioblastoma medicine : application to carbon ion hadrontherapy

• Auteur / Autrice : Sylvain Ferrandon
• Direction : Claire Rodriguez-Lafrasse, Delphine Poncet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire et biochimie
• Date : Soutenance le 28/01/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre pour l'Innovation en Cancérologie de Lyon (2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Honnorat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Balosso
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dietrich Averbeck, Jean-Luc Ravanat, Pierre Verrelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glioblastome

Télomérase

Télomères (génétique)

Hadronthérapie

Mots clés libres

Hadronthérapie

Radiation

Télomère

POT1

Télomérase

GRN163L

Hadrontherapy

Radiation

Telomere

POT1

Telomerase

GRN163L

Résumé

Le glioblastome, tumeur maligne des tissus astrocytaires, est de mauvais pronostic. Malgré un traitement standard invasif (chirurgie, radiochimiothérapie), la médiane de survie des patients n’excède pas 14 mois, essentiellement due à la récidive tumorale (radiorésistance des cellules résiduelles). L’hadronthérapie par ion carbone offre des atouts radiobiologiques importants : i) Balistique très précise (épargne les tissus sains), ii) Efficacité Biologique Relative (EBR) supérieure à la radiothérapie conventionnelle (augmentation de la dose possible), iii) Réponse indépendante de l’effet oxygène (tumeurs hypoxiques). L’hadronthérapie a montré des résultats prometteurs en traitement du glioblastome. Cependant, la rareté des centres offrant cette thérapeutique oblige les cliniciens à utiliser des marqueurs prédictifs de réponse à la radiothérapie conventionnelle afin de mieux orienter les patients diagnostiqués mauvais répondeur. L’homéostasie télomérique est connue pour moduler la radiosensibilité de différents types de cancer. Aussi, ce travail présente deux axes. D’une part, nous avons déterminé que la taille des télomères et l’expression de POT-1 (Protection Of Telomere1) peuvent être utilisées par les cliniciens pour diagnostiquer les patients mauvais répondeurs au traitement standard et ainsi les orienter vers l’hadronthérapie où leurs pronostics seraient meilleurs. D’autre part, nous avons montré qu’un traitement pharmacologique dirigé contre la télomérase (GRN163L, Geron Corp) pouvait améliorer les résultats de la radiothérapie conventionnelle sur un modèle in vivo de glioblastome humain chez la souris

Glioblastoma, high grade tumor of neuroepithelial tissue, is poor prognosis cancer. Despite an invasive standard treatment (surgery, radiochemotherapy), the overall survival of patients does not exceed 15 months, largely due to aggressive recurrence (radioresistance of residual cells). Hadrontherapy with Carbon ion beam have strong radiobiological arguments: i) high ballistic precision (save healthy tissues), ii) Relative Biological Efficiency (RBE) above conventional radiotherapy (dose escalation), iii) independent response of oxygen enhancement ratio (hypoxic tumors). Hadrontherapy have shown promising preliminary results in treatment of brain tumors. However, the rareness of health centers which purposed Handrontheray necessitates the use of predictive markers of resistance to conventional radiotherapy to address bad responder patient. Telomere homeostasis is also known to modulate radiosensitivity of different types of cancer. Thus, this work has two arms. On the one hand, we have shown that telomere length and POT1 (Protection Of Telomere1) level (RNA and protein) can be used by clinicians to diagnose bad responder of standard treatment and towards the hadrontherapy. On the other hand, we have shown that pharmacological treatment inhibitory of telomerase (GRN163L, Geron Corp) can improve the radiationinduced responses to conventional radiotherapy on human glioblastoma mice model