Isolement, identification et synthèse biomimétique de métabolites secondaires issus d'invertébrés marins de la zone sud-ouest de l'océan Indien

Isolation, identification and biommetic synthesis of secondary metabolites from marine invertebrates of south-west Indian ocean

• Auteur / Autrice : Emmanuelle Gros
• Direction : Anne Gauvin-Bialecki, Ali Al-Mourabit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 10/10/2013
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) - Laboratoire de Chimie des Substances Naturelles et des Sciences des Aliments / LCSNSA
• Jury : Président / Présidente : Maurice Aknin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Gauvin-Bialecki, Ali Al-Mourabit, Maurice Aknin, Michel Frédérich, Erwan Poupon, Bertrand Illien, Yoel Kashman, Jacqueline Marchetti-Smadja, Jean Vacelet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Frédérich, Erwan Poupon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie biomimétique

Antipaludiques

Toxicologie cellulaire

Dichroïsme circulaire

Alcaloïdes

Éponges

Poecilosclerida

Mots clés libres

Biemna laboutei

Poecilosclerida

Porifera

Nétamines

Alcaloïdes guanidiniques tricycliques

Dichroïsme circulaire

Cytotoxicité

Activité antiplasmodiale

Chimiotaxonomie

Synthèse biomimétique

Biemna laboutei

Poecilosclerida

Porifera

Netamines

Tricyclic guanidine alkaloids

Circular dichroism

Cytotoxicity

Antiplasmodial activity

Chemotaxonomy

Biomimetic synthesis

Résumé

Le principal objectif de cette thèse, au caractère interdisciplinaire, concernait l'étude de l'éponge Biemna laboutei de Madagascar, connue pour sa toxicité (causant notamment des dermatites). Les travaux entrepris comprenaient en premier lieu, l'étude chimique de cette éponge incluant l'extraction, l'isolement et l'identification des métabolites secondaires par différentes techniques chromatographiques (CLMP, CLHP…) et spectroscopiques (UV-visible, HRMS, RMN 1D et 2D…). Dix-huit alcaloïdes appartenant à la classe rare des hétérocycles tricycliques (5,6,8b)-triazaperhydroacénaphtylène (i.e. ptilocaulines, mirabilines, nétamines) ont été isolés et identifiés. Douze de ces alcaloïdes tricycliques guanidiniques, de structures nouvelles, ont été nommées nétamines H-S. Ces composés ont été classés en fonction des insaturations de leur noyau tricyclique : type pyrimidine, insaturés en Δ8,8a et insaturés en Δ8a,8b. Pour deux des composés isolés, les nétamines I (58) et J (59), une étude configurationnelle reposant sur la comparaison de spectres UV et DCE, expérimentaux et théoriques (théorie de la fonctionnelle et de la densité), a permis la détermination de leurs configurations absolues : 5aS, 7R, 8R pour la nétamine I et 5aS, 7R, 8S pour la nétamine J. La valorisation des molécules isolées a ensuite été envisagée via d'une part la réalisation d'une étude chimiotaxonomique et d'autre part, l'évaluation de leurs activités biologiques (cytotoxicité, activité antipaludique, …). La nétamine M (62) a présenté une activité cytotoxique sur les cellules cancéreuses KB (CI50 = 1,0 μg/mL) et les nétamines O (64), Q (66) et K (60) se sont montrées actives contre le parasite Plasmodium falciparum, responsable du paludisme avec respectivement une CI50 de 4,66 ; 2,53 et 0,62 μg/mL. Enfin, au cours de ces travaux de thèse, ont été explorées trois nouvelles stratégies de synthèse conduisant au squelette des alcaloïdes guanidiniques tricycliques, suivant une approche biomimétique.

The main purpose of this interdisciplinary thesis was to study Biemna laboutei, a sponge from Madagascar, known to have toxic properties (dermatitis-producing). The chemical investigation of this sponge including extraction, isolation and identification of secondary metabolites was first undertaken using several chromatographic (HPLC, MPLC…) and spectroscopic (UV-visible, HRMS, NMR 1D et 2D…) techniques. Eighteen alkaloids belonging to the rare class of tricyclic (5,6,8b)-triazaperhydroacenaphtylene heterocycles (i.e. ptilocaulins, mirabilins, netamines) were isolated and identified. Twelve new alkaloids from this group of guanidine derivatives were named netamine H-S. These compounds were grouped on the basis of unsaturation and double bond regiochemistry, with pyrimidine, Δ8,8a and Δ8a,8b heterocycles. For two compounds, netamine I (58) and J (59), a joint theoretical (Density functional theory) and experimental study of UV and ECD spectra allowed the determination of their absolute configuration: 5aS, 7R, 8R for netamine I and 5aS, 7R, 8S for netamine J. The chemotaxonomic meaning of these alkaloids was discussed. Their biological activities were also evaluated. Netamine M (62) exhibited a cytotoxic activity towards KB cells (IC50 = 1,0 μg/mL) while netamine O (64), Q (66) and K (60) were active against the malaria parasite Plasmodium falciparum with IC50 value of 4,66; 2,53 and 0,62 μg/mL respectively. Finally, this work was also dedicated to the biomimetic synthesis of the tricyclic guanidine skeleton. Three new synthesis routes were explored.