Synthèses stéréocontrôlées de pseudodipeptides fluorés, de mimes contraints de la proline, et d'analogues de l'Enalapril

Asymmetric synthesis of fluorinated pseudopeptides, constrained mimics of proline and Enalapril analogues

• Auteur / Autrice : Emilie Villiers
• Direction : Xavier Pannecoucke
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 24/10/2013
• Etablissement(s) : Rouen, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Leprince
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samuel Couve-Bonnaire, Dominique Cahard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florine Cavelier, Thierry Brigaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peptides

Mots clés libres

Fluor

Pseudopeptides

Acides aminés

Proline

Enalapril

Peptidomimétiques

Fluorine

Pseudopeptides

Amino acid

Proline

Enalapril

Peptidomimetics

Résumé

La fluorooléfine (CF=CH), motif isostère et isoélectronique de la liaison amide, peut être utilisé comme mime efficace de la liaison peptidique. De plus, ce motif confère une meilleure résistance à la dégradation enzymatique comparé à la liaison peptidique. Cette thèse s’inscrit dans notre programme de développement de nouvelles méthodologies d’accès aux fluoropseudopeptides. Dans une première partie, nous appliquons diverses stratégies originales du laboratoire vers la synthèse d’un analogue du neuropeptide 26RFa. Dans une seconde partie est présentée une stratégie générale vers l’accès à des pseudopeptides possédant un motif proline, un acide aminé extrêmement important. Ainsi, la synthèse asymétrique d’analogues fluorés de dipeptide incluant l’unité proline (AA-[(Z) ou (E)CF=C]-Pro), de conformation cisoïde ou transoïde, a été développée. Enfin, nous avons étendu cette méthodologie à la synthèse d’un analogue de l’Enalapril®, molécule biologiquement active.

The Fluoroolefin moiety (CF=CH) can be used as an effective peptide bond mimic due to isoelectronic and isosteric properties. Moreover, this moiety provides better resistance to enzymatic degradation compared to native peptide bond. This thesis is part of our program aiming at developing new methodologies towards fluoropseudopeptides. In a first part, we apply various innovative strategies from the laboratory to the synthesis of an analog of neuropeptide 26RFa. In the second part is presented an overall strategy towards fluorinated pseudopeptide including a proline residue, an amino acid extremely important. Thus, the asymmetric synthesis of fluorinated dipeptide analogues AA-[(Z) or (E) CF=C]-Pro, under cisoid or transoid conformation, has been developed. Finally, we extend this methodology to the synthesis of an analogue of biologically active Enalapril®.